Көбеюші тринуклеотидті қайталаулар және ұрпақтардағы аурудың ертерек көрінуі
Anticipation (genetics)
Генетикадағы күшейіп бара жатқан аурулар – ұрпақтан ұрпаққа берілгенде симптомдардың ертерек пайда болуы. Хантингтон және миотониялық дистрофия сияқты ауруларда кездеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Генетикада алдын ала күту – генетикалық бұзылыс келесі ұрпаққа берілгенде, оның белгілері әр ұрпақта ертерек пайда болатын құбылыс. Көбінесе симптомдардың күштілігі де артады. Бұл тринуклеотидтік қайталану ауруларында, мысалы Хантингтон ауруы мен миотоникалық дистрофияда жиі кездеседі, онда ДНК-да динамикалық мутация болады. Бұл аурулардың барлығында неврологиялық белгілер байқалады. Алдын ала күтудің генетикалық механизмі түсінілгенге дейін, оның нағыз биологиялық құбылыс екендігі, әлдеме отбасы мүшелерінің ауру белгілеріне деген сезімталдығының артуынан бауыр басқан ерте диагнозбен байланысты ма екендігі талқыланды.
In genetics, anticipation is a phenomenon whereby as a genetic disorder is passed on to the next generation, the symptoms of the genetic disorder become apparent at an earlier age with each generation. In most cases, an increase in the severity of symptoms is also noted. Anticipation is common in trinucleotide repeat disorders, such as Huntington's disease and myotonic dystrophy, where a dynamic mutation in DNA occurs. All of these diseases have neurological symptoms. Prior to the understanding of the genetic mechanism for anticipation, it was debated whether anticipation was a true biological phenomenon or whether the earlier age of diagnosis was related to heightened awareness of disease symptoms within a family.
Тринуклеотидтік қайталаулар мен кеңейту
Тринуклеотидтік қайталанулар адам геномындағы көптеген локустарда көрінеді. Олар интрондарда, экзондарда және 5' немесе 3' UTR-лерде кездеседі. Олар үш нуклеотидтен тұратын бір үлгінің (мысалы, CGG) бірнеше рет қайталануынан құралады. Мейоз кезінде тұрақсыз қайталанулар үштік кеңейуге ұшырауы мүмкін (кейінірек қараңыз); осылайша, пайда болатын жыныс жасушаларында соматикалық тіндердегіге қарағанда көптеген қайталанулар болады. Үштік қайталанулардың кеңею механизмі толыққанды түсініксіз. Бір гипотеза бойынша, қайталану санының өсуі ДНК-ның жалпы пішініне әсер етеді, бұл оның ДНК полимеразамен өзара әрекеттесуіне және нәтижесінде геннің экспрессиясына ықпал етуі мүмкін.
Trinucleotide repeats are apparent in a number of loci in the human genome. They have been found in introns, exons and 5' or 3' UTR's. They consist of a pattern of three nucleotides (e. g. CGG) which is repeated a number of times. During meiosis, unstable repeats can undergo triplet expansion (see later section); in this case, the germ cells produced have a greater number of repeats than are found in the somatic tissues. The mechanism behind the expansion of the triplet repeats is not well understood. One hypothesis is that the increasing number of repeats influences the overall shape of the DNA, which can have an effect on its interaction with DNA polymerase and thus the expression of the gene.
Аурудың механизмдері
Көптеген локустар үшін тринуклеотидтің кеңеюі зиянсыз, бірақ кейбір жағдайларда кеңеюдің зиянды әсері болады, ол симптомдарға әкеледі. Тринуклеотидтік қайталану ақуызды кодтау аймағында болғанда, қайталанудың кеңеюі функцияны күшейтетін мутант ақуыздың өндірілуіне себеп болады. Бұл Хантингтон ауруында байқалады, онда тринуклеотидтік қайталану ұзақ тізбектелген глутамин қалдықтарын кодтайды. Егер қайталану трансляцияланбаған аймақта болса, ол қайталану орналасқан геннің экспрессиясына әсер етуі мүмкін (мысалы, әлсіз Х синдромы) немесе үстем теріс әсер арқылы көптеген гендерге әсер етуі мүмкін (мысалы, миотоникалық дистрофия). Зиянды әсер етуі үшін қайталану саны белгілі бір шектің артуы керек. Мысалы, қалыпты адамдардың миотоникалық дистрофияда зақымдалған DMPK генінің 3' UTR-де 5-тен 30-ға дейін CTG қайталануы болады. Егер қайталану саны 50-ден 100-ға дейін болса, адам жеңіл әсерге ұшырайды, мысалы, тек катарактасы болуы мүмкін. Дегенмен, мейоздық тұрақсыздық мутацияланған аллельді мұраға алған ұрпақта қайталану санының артуына әкелетін динамикалық мутацияға алып келуі мүмкін. Копия саны 100-ден асқанда, ауру өмірдің ертерек кезеңінде көріне бастайды (адам симптомдар көрінуіне дейін ересек жасқа жетеді дегенмен) және симптомдары ауыррақ болады, оның ішінде электрлік миотония да бар. Сан 400-ден асқанда, симптомдар балалық шақта немесе сәбилік кезеңде пайда болады.
For many of the loci, trinucleotide expansion is harmless, but in some areas expansion has detrimental effects that cause symptoms. When the trinucleotide repeat is present within the protein coding region, the repeat expansion leads to production of a mutant protein with gain of function. This is the case for Huntington's disease, where the trinucleotide repeat encodes a long stretch of glutamine residues. When the repeat is present in an untranslated region, it could affect the expression of the gene in which the repeat is found (ex. fragile X) or many genes through a dominant negative effect (ex. myotonic dystrophy). In order to have a deleterious effect, the number of repeats must cross a certain threshold. For example, normal individuals have between 5 and 30 CTG repeats within the 3' UTR of DMPK, the gene that is altered in myotonic dystrophy. If the number of repeats is between 50 and 100, the person is only mildly affected – perhaps having only cataracts. However, meiotic instability could result in a dynamic mutation that increases the number of repeats in offspring inheriting the mutant allele. Once the number of copies reaches over 100, the disease will manifest earlier in life (although the individual will still reach adulthood before the symptoms are evident) and the symptoms will be more severe – including electrical myotonia. As the number progresses upwards past 400, the symptoms show themselves during childhood or infancy.