Введение
Форма лечения генетических заболеваний и других болезней
Антисмысловая терапия – это метод лечения, использующий антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) для воздействия на матричную РНК (мРНК). АСО способны изменять экспрессию мРНК посредством различных механизмов, включая распад пре-мРНК, опосредованный рибонуклеазой H, прямой стерический блок и модуляцию состава экзонов путем связывания с сайтами сплайсинга на пре-мРНК. Несколько АСО одобрены для применения в Соединенных Штатах, Европейском Союзе и других странах.
Номенклатура
Общий ствол для препаратов на основе антисмысловых олигонуклеотидов – рсен. Подстебель virsen обозначает антивирусные антисмысловые олигонуклеотиды.
Период полураспада и стабильность
Препараты на основе ASO используют высокомодифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновых кислот, обеспечивающие широкое распределение в тканях и очень длительный период полувыведения. Например, многие препараты на основе ASO содержат фосфоротиоатные замещения и модификации 2'-сахара для ингибирования деградации нуклеазами, что позволяет осуществлять доставку в клетки без использования транспортных средств.
Подача in vivo
Фосфоротиоатные АСО могут доставляться в клетки без необходимости использования средств доставки. АСО не проникают через гематоэнцефалический барьер при системном введении, но могут распространяться по нейрооси при инъекции в спинномозговую жидкость, обычно путем интратекального введения. Новые препараты с использованием конъюгированных лигандов значительно повышают эффективность доставки и специфичность таргетирования на определенные типы клеток. Препарат был разработан компанией Biogen по лицензионному соглашению с Ionis Pharmaceuticals. В клинических испытаниях было показано, что препарат снижает уровень биомаркера БАС – изменение содержания легких нейрофиламентов, а в ходе долгосрочных расширений испытаний – замедляет прогрессирование заболевания.
Болезнь Баттена
Миласен – это новый индивидуализированный терапевтический препарат, разработанный и одобренный FDA для лечения болезни Бэттена. Эта терапия является примером персонализированной медицины. В 2019 году был опубликован отчет, подробно описывающий разработку миласена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для лечения болезни Бэттена, в рамках программы расширенного доступа к исследовательской клинической практике, разрешенной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Цитомегаловирусный ретинит
Фомивирсен (продается под торговым названием Vitravene) был одобрен FDA США в августе 1998 года для лечения цитомегаловирусного ретинита.
Мышечная дистрофия Душенна
Несколько олигонуклеотидов морфолино одобрены для лечения специфических групп мутаций, вызывающих мышечную дистрофию Дюшенна. В сентябре 2016 года eteplirsen (ExonDys51) получил одобрение FDA для лечения случаев, при которых возможно получение пользы от пропуска экзона 51 транскрипта дистрофина. В декабре 2019 года golodirsen (Vyondys 53) получил одобрение FDA для лечения случаев, при которых возможно получение пользы от пропуска экзона 53 транскрипта дистрофина. В августе 2020 года viltolarsen (Viltepso) получил одобрение FDA для лечения случаев, при которых возможно получение пользы от пропуска экзона 53 транскрипта дистрофина.
Семейный синдром хиломикронемии
В мае 2019 года Европейское агентство лекарственных средств (EMA) одобрило волансорсен для лечения синдрома семейной хиломикронемии.
Семейная гиперхолестеринемия
В январе 2013 года мипомерсен (продается под торговым названием Kynamro) был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Наследственный амилоидоз, вызванный транстиретин
В октябре 2018 года препарат инотерсен получил одобрение FDA для лечения наследственного амилоидоза, обусловленного транстиретином. Он был разработан компанией Ionis Pharmaceuticals и лицензирован Akcea Therapeutics. Патисиран (продается под торговой маркой Onpattro) был разработан компанией Alnylam Pharmaceuticals и также одобрен для применения в США и ЕС в 2018 году со статусом лекарственного средства для редких заболеваний. Механизм его действия основан на использовании малых интерферирующих РНК (siRNA), которые вмешиваются в процесс производства транстиретина и блокируют его. Таким образом, патисиран стал первым терапевтическим препаратом на основе siRNA, одобренным FDA, а вскоре и другими регулирующими органами по всему миру.
Текущие клинические испытания
По состоянию на 2020 год в клинических испытаниях находилось более 50 антисмысловых олигонуклеотидов, включая более 25 на продвинутых стадиях клинических испытаний (фаза II или III).
Наследственный амилоидоз, вызванный транстиретин
Ionis Pharmaceuticals разрабатывает препарат, следующий за Inotersen, и передает его лицензию Akcea Therapeutics для лечения наследственного амилоидоза, опосредованного транстиретином. В этой формуляции ASO конъюгирован с N-ацетилгалактозамином, что обеспечивает специфическую доставку в гепатоциты, значительно снижая необходимые дозы и профиль побочных эффектов, при этом повышая степень снижения уровня транстиретина у пациентов.
Болезнь Хантингтона
Томинсерсен (также известный как IONIS HTTRx и RG6042) был испытан в клиническом исследовании фазы 3 при болезни Гентингтона, однако это исследование было остановлено 21 марта 2021 года из-за недостаточной эффективности. В настоящее время лицензия на него принадлежит компании Roche и передана от Ionis Pharmaceuticals.
Доклиническое развитие
В настоящее время несколько ASO изучаются в моделях заболеваний, таких как болезнь Александра, амиотрофический боковой склероз, связанный с генами ATXN2 и FUS, синдром Ангельмана, болезнь Лафоры, лимфома, множественная миелома, миотоническая дистрофия, болезнь Паркинсона, болезнь Пелизеуса-Мерцбахера, прионные заболевания, синдром Ретта и спиноцеребеллярная атаксия 3 типа.