Парк крыс: исследование зависимости и условий содержания.

Введение

Жилищный комплекс, построенный для лабораторных грызунов в исследованиях наркотической зависимости.
"Город крыс" Джона Б. Калхауна.
Rat Park – это серия исследований наркотической зависимости, проведенных в конце 1970-х годов и опубликованных между 1978 и 1981 годами канадским психологом Брюсом К. Александром и его коллегами из Университета Саймона Фрейзера в Британской Колумбии, Канада. В то время исследования, изучавшие самопроизвольное употребление морфина животными, часто использовали небольшие одиночные металлические клетки. Александр предположил, что эти условия могли способствовать усилению самопроизвольного употребления. Чтобы проверить эту гипотезу, Александр и его коллеги построили Rat Park – большой жилой комплекс, площадь которого в 200 раз превышала площадь стандартной лабораторной клетки. В комплексе проживало 16–20 крыс обоих полов, имелись еда, мячи и колеса для игр, а также достаточно места для размножения. Результаты эксперимента, по всей видимости, подтвердили его гипотезу о том, что улучшенные условия содержания снижают потребление морфиновой воды.

Эксперименты в Парке Крысы

В Парке Крыс крысы могли пить жидкость из одного из двух капельных дозаторов, которые автоматически регистрировали, сколько выпила каждая крыса. Один дозатор содержал подслащенный раствор морфина, а другой – обычную водопроводную воду. Раствор морфина подсластили, чтобы снизить неблагоприятную реакцию на вкус морфина; в качестве контроля, перед введением морфина крысам предлагали подслащенный раствор хинина. Александр разработал ряд экспериментов для проверки готовности крыс употреблять морфин. В эксперименте «Соблазн» участвовали четыре группы по 8 крыс. Группа CC была изолирована в лабораторных клетках после отлучения в возрасте 22 дней и жила там до окончания эксперимента в 80 дней; группа PP содержалась в Парке Крыс в течение того же периода; группа CP была перемещена из лабораторных клеток в Парк Крыс в возрасте 65 дней; и группа PC была перемещена из Парка Крыс в клетки в возрасте 65 дней. Крысы в клетках (группы CC и PC) сразу же начали употреблять морфин, даже с небольшим количеством подсластителя, причем самцы в клетках выпивали в 19 раз больше морфина, чем самцы в Парке Крыс в одном из экспериментальных условий. Крысы в Парке Крыс сопротивлялись морфиновой воде. Они пробовали ее время от времени – самки делали это чаще, чем самцы, – но проявляли статистически значимое предпочтение чистой воде. Он пишет, что наиболее интересной была группа CP – крысы, выращенные в клетках, но перемещенные в Парк Крыс до начала эксперимента. Эти животные отвергали более концентрированный раствор морфина, но по мере того, как он становился слаще и разбавленнее, они начали пить почти столько же, сколько крысы, всю жизнь жившие в клетках. Они хотели сладкую воду, заключил он, пока она не нарушала их нормальное социальное поведение. Еще более значительным, по его словам, было то, что когда он добавил налоксон – препарат, нейтрализующий действие опиоидов – в морфиновую воду, крысы в Парке Крыс начали ее пить. В другом эксперименте он заставлял крыс в обычных лабораторных клетках употреблять раствор морфина в течение 57 дней, не предоставляя другой жидкости. Когда их переместили в Парк Крыс, им дали возможность выбирать между морфиновым раствором и чистой водой. Они пили чистую воду. Он пишет, что они проявили некоторые признаки зависимости: "были небольшие признаки отмены, подергивания, и тому подобное, но не было ни одного из мифических приступов и потоотделения, о которых так часто говорят". Другое исследование показало, что хотя социальная изоляция может влиять на уровень самостоятельного введения героина, изоляция не является необходимым условием для формирования зависимости от героина или кокаина. Другие исследования подтвердили влияние обогащения среды на самостоятельное введение, например, одно показало, что оно снижает возобновление поиска кокаина у мышей под воздействием сигналов (хотя и не в том случае, если возобновление было вызвано самим кокаином), а другое – что оно может устранить ранее сформированные поведенческие признаки, связанные с зависимостью. Кроме того, удаление мышей из обогащенной среды было показано увеличивающим уязвимость к кокаиновой зависимости, а воздействие сложных сред на ранних этапах жизни вызывало значительные изменения в системе вознаграждения мозга, что приводило к снижению эффектов кокаина. В целом, накапливается все больше доказательств того, что скудные, маленькие клетки, стандартные для содержания лабораторных животных, оказывают чрезмерное влияние на поведение и биологию этих животных. Эти условия могут поставить под угрозу как базовую предпосылку биомедицинских исследований – что здоровые контрольные животные действительно здоровы, – так и релевантность этих исследований на животных для состояния человека.

In Rat Park, the rats could drink a fluid from one of two drop dispensers, which automatically recorded how much each rat drank. One dispenser contained a sweetened morphine solution and the other plain tap water. Morphine solution was sweetened to reduce averse reaction to the taste of morphine; as a control, prior to morphine introduction, rats were offered a sweetened quinine solution instead. Alexander designed a number of experiments to test the rats' willingness to consume the morphine. The Seduction Experiment involved four groups of 8 rats. Group CC was isolated in laboratory cages when they were weaned at 22 days of age, and lived there until the experiment ended at 80 days of age; Group PP was housed in Rat Park for the same period; Group CP was moved from laboratory cages to Rat Park at 65 days of age; and Group PC was moved out of Rat Park and into cages at 65 days of age. The caged rats (Groups CC and PC) took to the morphine instantly, even with relatively little sweetener, with the caged males drinking 19 times more morphine than the Rat Park males in one of the experimental conditions. The rats in Rat Park resisted the morphine water. They would try it occasionally—with the females trying it more often than the males—but they showed a statistically significant preference for the plain water. He writes that the most interesting group was Group CP, the rats who were brought up in cages but moved to Rat Park before the experiment began. These animals rejected the morphine solution when it was stronger, but as it became sweeter and more dilute, they began to drink almost as much as the rats that had lived in cages throughout the experiment. They wanted the sweet water, he concluded, so long as it did not disrupt their normal social behavior. Even more significant, he writes, was that when he added naloxone, a drug which negates the effects of opioids, to the morphine laced water, the Rat Park rats began to drink it. In another experiment, he forced rats in ordinary lab cages to consume the morphine laced solution for 57 days without other liquid available to drink. When they moved into Rat Park, they were allowed to choose between the morphine solution and plain water. They drank the plain water. He writes that they did show some signs of dependence. There were "some minor withdrawal signs, twitching, what have you, but there were none of the mythic seizures and sweats you so often hear about " Another study found that while social isolation can influence levels of heroin self administration, isolation is not a necessary condition for heroin or cocaine injections to be reinforcing. Other studies have reinforced the effect of environmental enrichment on self administration, such as one that showed it reduced re instatement of cocaine seeking behavior in mice through cues (though not if that re instatement was induced by cocaine itself) and another that showed it can eliminate previously established addiction related behaviors. Furthermore, removing mice from enriched environments has been shown to increase vulnerability to cocaine addiction and exposure to complex environments during early stages of life produced dramatic changes in the reward system of the brain that resulted in reduced effects of cocaine. Broadly speaking, there is mounting evidence that the impoverished small cage environments that are standard for the housing of laboratory animals have undue influence on lab animal behavior and biology. These conditions can jeopardize both a basic premise of biomedical research—that healthy control animals are healthy—and the relevance of these kinds of animal studies to human conditions.

Репликация

Брюс Петри (1996), аспирант Александра, попытался воспроизвести исследование и учесть недостатки исходных работ, используя два различных метода измерения потребления морфина в разных условиях (что могло внести искажение в результаты). К числу проблем относились небольшое количество испытуемых, использование перорального морфина, не отражающего реальные способы употребления (и вводящего искажение из-за его горечи), а также различия в методах измерения потребления морфина между условиями. Кроме того, возникали сбои в работе оборудования, терялись данные и гибли крысы. Тем не менее, некоторые исследователи проявляют интерес к «концептуальному» воспроизведению, чтобы продолжить изучение влияния обогащения среды и социальных факторов на развитие зависимости. Йоханн Хари представил популярный доклад на TED в 2015 году, в котором интерпретировал результаты этих исследований, утверждая, что биологические причины не являются первопричиной зависимости, а этиология связана с потребностью в здоровых отношениях. Канал Kurzgesagt на YouTube создал и опубликовал видео, основанное на книге Хари, которое набрало более 19 миллионов просмотров. Позже канал удалил видео, заявив, что некорректно представил доказательства. Исследователи подчеркивают, что результаты исследований Александра указывают на проблемы, связанные с использованием крысиных моделей в стерильных лабораторных условиях, и подтверждают роль окружающей среды как фактора, способствующего развитию зависимости. Однако СМИ преувеличивают значимость этих исследований, представляя их как парадигмальный сдвиг в науке и утверждая, что окружающая среда является единственным или ключевым фактором в развитии зависимости.