Введение

Лекарственное средство

Налтрексон был впервые синтезирован в 1965 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1984 году. Налтрексон, в составе налтрексона/бупропиона (торговое название Contrave), также используется для лечения ожирения. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 254-м наиболее часто выписываемым лекарственным средством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 1 миллиона рецептов.

Расстройство алкоголизма

Налтрексон наиболее тщательно изучен в качестве средства лечения алкоголизма. Показано, что налтрексон снижает количество и частоту употребления этанола, уменьшая высвобождение дофамина в мозге после употребления алкоголя. При этом он, по-видимому, не влияет на процент людей, употребляющих алкоголь. Его общая эффективность была охарактеризована как "умеренная". Метод, разработанный ученым Джоном Дэвидом Синклером (коммерчески известный как "Метод Синклера"), пропагандирует "фармакологическое угасание" проблемного поведения, связанного с употреблением алкоголя, путем одновременного применения налтрексона и контролируемого употребления алкоголя. По сути, он утверждает, что индуцированный налтрексоном опиоидный антагонизм достаточно нарушает рефлекторные механизмы вознаграждения, свойственные употреблению алкоголя, и при достаточном количестве повторений разрушает положительные ассоциации, ранее связанные с употреблением алкоголя. Метод Синклера имеет клинически подтвержденную эффективность в 78%.

Употребление опиоидов

Длительно действующий инъекционный налтрексон (под торговой маркой Vivitrol) является антагонистом опиоидных рецепторов, блокирующим действие героина и других опиоидов и снижающим употребление героина по сравнению с плацебо. В отличие от метадона и бупренорфина, он не является контролируемым препаратом. Недостатком инъекционного налтрексона является то, что для его начала требуется полная детоксикация у пациентов с расстройством употребления опиоидов и текущей физиологической зависимостью, чтобы избежать синдрома отмены, который может быть достаточно тяжелым. В отличие от этого, при начале приема бупренорфина требуется лишь отсрочка первой дозы до появления хотя бы легких симптомов отмены опиоидов. У пациентов, которым удалось успешно начать прием инъекционного налтрексона, долгосрочная ремиссия наблюдалась на уровне, сопоставимом с таковым при клиническом применении бупренорфина/налоксона. Последствия рецидива при выборе оптимального курса лечения опиоидной зависимости остаются важной проблемой. Применение метадона и бупренорфина поддерживает более высокую толерантность к препарату, в то время как налтрексон позволяет толерантности снижаться, что приводит к увеличению числа передозировок у пациентов, сорвавшихся с лечения, и, следовательно, к более высокой смертности. Руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения рекомендуют большинству пациентов использовать опиоидные агонисты (например, метадон или бупренорфин), а не антагонисты опиоидов, такие как налтрексон, ссылаясь на доказательства их превосходства в снижении смертности и удержании пациентов в лечении. Обзор 2011 года показал недостаточность данных для определения эффективности перорального налтрексона при опиоидной зависимости. Хотя некоторые пациенты хорошо реагируют на эту форму, ее необходимо принимать ежедневно, и человек с сильной тягой может достичь опиоидного опьянения, просто пропустив прием дозы. В связи с этим эффективность перорального налтрексона при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов, ограничена низкой приверженностью к лечению. Пероральный налтрексон остается оптимальным вариантом лечения для небольшой группы пациентов с опиоидной зависимостью, как правило, тех, кто имеет стабильную социальную ситуацию и высокую мотивацию. При дополнительной поддержке с использованием методов управления непредвиденными обстоятельствами налтрексон может быть эффективен для более широкого круга пациентов.

Другие

В отличие от варениклина (торговое название Chantix), налтрексон не эффективен для прекращения курения. Налтрексон также изучается в отношении снижения поведенческих зависимостей, таких как игромания, НССИД (ненаправленное к самоубийству самоповреждение) и клептомания, а также компульсивное сексуальное поведение у лиц, совершивших правонарушения, и у тех, кто их не совершал (например, компульсивное просматривание порнографии и мастурбация). Результаты были обнадеживающими. В одном исследовании большинство сексуальных правонарушителей сообщили о значительном снижении сексуальных порывов и фантазий, которые возвращались к исходному уровню после прекращения приема препарата. В клинических случаях также отмечалось прекращение игромании и других компульсивных действий, пока продолжался прием лекарства. При приеме в гораздо меньших дозах, по схеме, известной как низкодозовый налтрексон (НДН), налтрексон может уменьшать боль и облегчать неврологические симптомы. Некоторые пациенты сообщают, что НДН помогает уменьшить симптомы СЭВ/СХУ, рассеянного склероза (РС), фибромиалгии (ФМС) или аутоиммунных заболеваний. Хотя механизм его действия неясен, предполагается, что он может обладать противовоспалительным эффектом. НДН также рассматривается как потенциальное средство лечения постковидного синдрома.

Доступные формы

Налтрексон доступен и наиболее часто используется в форме пероральных таблеток (50 мг). Также существуют подкожные имплантаты налтрексона, вводимые хирургическим путем. Несмотря на то, что они производятся в Австралии, они не одобрены для использования внутри страны, а предназначены только для экспорта. К 2009 году имплантаты налтрексона продемонстрировали более высокую эффективность в лечении героиновой зависимости по сравнению с пероральной формой.

Противопоказания

Налтрексон не следует использовать лицам с острым гепатитом или печеночной недостаточностью, или тем, кто недавно употреблял опиоиды (обычно в течение 7–10 дней).

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщалось при приеме налтрексона, являются желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея и спазмы в животе.

Побочные эффекты

Были изучены и рассмотрены вопросы о том, вызывает ли налтрексон дисфорию, депрессию, анедонию или другие нежелательные эффекты в качестве побочных действий. В ранних исследованиях здоровых людей и пациентов, находящихся в опиоидной абстиненции, сообщалось, что острое и кратковременное применение налтрексона вызывает различные нежелательные эффекты, включая усталость, потерю энергии, сонливость, легкую дисфорию, депрессию, головокружение, слабость, спутанность сознания, тошноту, расстройства желудочно-кишечного тракта, потливость и иногда ощущение нереальности. Однако эти исследования были немногочисленными, часто неконтролируемыми и использовали субъективные методы оценки побочных эффектов. Профиль побочных эффектов [налтрексона], по крайней мере, при рекомендуемой дозе 50 мг в день, обычно благоприятен, хотя у 5–10% пациентов, прошедших детоксикацию от опиоидов, возникают немедленные, непереносимые симптомы, напоминающие синдром отмены, включая возбуждение, тревогу, бессонницу, головокружение, потливость, дисфорию и тошноту. У большинства пациентов, получающих налтрексон, симптомы исчезают или становятся незначительными в течение первых 1–2 недель лечения; у существенной части (20–30%) сохраняется длительный дискомфорт. Продолжительные эмоциональные страдания, связанные с приемом налтрексона, могут быть причиной прекращения лечения пациентами. Исследования о том, может ли налтрексон снижать удовольствие от прослушивания музыки, дают противоречивые результаты. Помимо людей, было установлено, что налтрексон вызывает нежелательные эффекты у грызунов, что оценивалось с помощью теста обусловленной аверсии к месту. Последующие исследования показали ограниченную или отсутствующую токсичность у других групп пациентов и при типичных рекомендуемых дозах, таких как 50–100 мг/сутки. Нет известных случаев смерти от передозировки налтрексоном.

Блокада опиоидных рецепторов

+ Налтрексон в отношении человеческих опиоидных рецепторов Сродство Отношения Источники MOR:KOR:DOR 1,0 нМ 3,9 нМ 149 нМ 1:4:149 0,0825 нМ 0,509 нМ 8,02 нМ 1:6:97 0,2 нМ 0,4 нМ 10,8 нМ 1:2:54 0,23 нМ 0,25 нМ 38 нМ 1:1,1:165 0,62 нМ 1,88 нМ 12,3 нМ 1:3:20 0,11 нМ 0,19 нМ 60 нМ 1:1,7:545

Налтрексон и его активный метаболит 6β-налтрексол являются конкурентными антагонистами опиоидных рецепторов. Однако налтрексон фактически не является «тихим» антагонистом этих рецепторов, а действует как слабый частичный агонист, со значениями Emax от 14 до 29% для MOR, от 16 до 39% для KOR и от 14 до 25% для DOR в различных исследованиях. В разных исследованиях было установлено, что налтрексон в дозе 100 мг/день обеспечивает 87% и 92% занятости KOR в мозге соответственно. Согласно моделированию, более низкая доза налтрексона – 25 мг/день – может достигать примерно 60% занятости KOR в мозге, но при этом оставаться близкой к 90% занятости MOR. Время полувыведения блокады MOR в мозге налтрексоном в данном исследовании составляло 72–108 часов (3,0–4,5 дня). Время полувыведения занятости MOR в мозге и продолжительность клинического эффекта налтрексона значительно превышают предполагаемое время полувыведения из плазмы. Было обнаружено, что однократная пероральная доза налтрексона 50 мг блокирует MOR в мозге и опиоидные эффекты в течение не менее 48–72 часов. Время полувыведения блокады MOR в мозге налтрексоном (72–108 часов) значительно превышает скорость клиренса налтрексона и 6β-налтрексола из плазмы (~4–12 часов), но, как сообщается, хорошо соответствует более поздней терминальной фазе клиренса налтрексона из плазмы (96 часов). Налтрексон блокирует действие агонистов MOR, таких как морфин, героин и гидроморфон, у людей посредством своего антагонизма к MOR, а также воздействие амфетаминов. Опиоидные рецепторы участвуют в нейроэндокринной регуляции.

Прочая деятельность

Наряду с опиоидными рецепторами, налтрексон связывается и действует как антагонист рецептора опиоидного фактора роста (OGFR) и рецептора, подобного Toll-4 (TLR4), а также взаимодействует с высоко- и низкоаффинными участками связывания в филамине А (FLNA). Считается, что очень низкие дозы налтрексона (<0,001–1 мг/сутки) взаимодействуют с FLNA, низкие дозы (1–5 мг/сутки) вызывают антагонизм TLR4, а стандартные клинические дозы (50–100 мг/сутки) оказывают антагонистическое действие на опиоидные рецепторы и OGFR. Всасывание налтрексона при пероральном приеме происходит быстро и почти полное (96%). Пиковые концентрации налтрексона составляют 19–44 мкг/л после однократной пероральной дозы 100 мг, а время достижения пиковых концентраций налтрексона и 6β-налтрексола (метаболита) составляет не более 1 часа. В то же время, экспозиция 6β-налтрексола лишь примерно в 2 раза выше, чем экспозиция налтрексона при внутримышечном введении налтрексона в микросферах (торговое название Vivitrol). Однако 6β-налтрексол обладает периферической селективностью и проникает в мозг значительно хуже, чем налтрексон. Он был охарактеризован Блумбергом, Дейтоном и Вольфом в 1965 году и признан перорально активным, пролонгированным и высокопотентным опиоидным антагонистом. Клинические испытания для лечения опиоидной зависимости начались в 1973 году, а совместная разработка DuPont с Национальным институтом по борьбе с наркоманией для данного показания началась в следующем году, в 1974 году. Депо-форма для внутримышечных инъекций была одобрена FDA под торговым названием Vivitrol для лечения алкогольной зависимости в 2006 году и опиоидной зависимости в 2010 году. Он также продается в комбинации с бупропионом (налтрексон/бупропион) под названием Contrave и с морфином (морфин/налтрексон) под названием Embeda. Комбинация налтрексона с бупренорфином (бупренорфин/налтрексон) была разработана, но не поступила в продажу.

Противоречия

FDA одобрило использование инъекционного налтрексона (Вивитрола) для лечения опиоидной зависимости на основании одного исследования, которое возглавил Евгений Крупицкий в Бехтеревском исследовательском психоневрологическом институте, Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени Павлова, Санкт-Петербург, Россия – стране, где опиоидные агонисты, такие как метадон и бупренорфин, недоступны. Исследование было «двойным слепым, плацебо-контролируемым, рандомизированным» 24-недельным испытанием, проводившимся «с 3 июля 2008 года по 5 октября 2009 года» с участием «250 пациентов с опиоидной зависимостью» в «13 клинических центрах в России» для оценки эффективности инъекционного налтрексона (XR NTX) при лечении опиоидной зависимости. Исследование финансировалось бостонской биотехнологической компанией Alkermes, которая производит и продает налтрексон в Соединенных Штатах. Критики утверждали, что исследование нарушает этические принципы, поскольку сравнивало формулу налтрексона не с наиболее эффективным, основанным на доказательствах методом лечения (метадоном или бупренорфином), а с плацебо. Кроме того, в ходе испытания не отслеживались пациенты, выбывшие из исследования, для оценки последующего риска смертельной передозировки – серьезной проблемы для здоровья. Последующие исследования в Норвегии и США сравнили инъекционный налтрексон с бупренорфином и обнаружили сопоставимые результаты у пациентов, готовых перенести симптомы отмены, необходимые перед введением налтрексона. Почти 30% пациентов в исследовании в США не завершили этап индукции. Несмотря на эти результаты, производитель налтрексона и некоторые органы здравоохранения продвигали препарат как превосходящий метадон и бупренорфин, поскольку он не является опиоидом и не вызывает зависимости. Производитель также осуществлял прямые продажи сотрудникам правоохранительных органов и представителям системы уголовного правосудия, потратив миллионы долларов на лоббирование и предоставив тысячи бесплатных доз тюрьмам и исправительным учреждениям. Маркетинговые методы компании привели к расследованию в Конгрессе и предупреждению FDA о неспособности должным образом информировать пациентов о рисках смертельной передозировки при приеме препарата. В мае 2017 года министр здравоохранения и социальных служб США Том Прайс высоко оценил [Вивитрол] как будущее лечения опиоидной зависимости после посещения завода компании в Огайо. Эксперты указали на то, что конкуренты Вивитрола – бупренорфин и метадон – «дешевле», «более широко используются» и «подверглись тщательным исследованиям». Прайс утверждал, что бупренорфин и метадон были «просто заменой» «незаконным наркотикам», в то время как, согласно письму, «значительный объем исследовательских данных, подтверждающих эффективность этих методов лечения, обобщен в рекомендациях вашего собственного ведомства, включая Управление по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем, Генерального хирурга США, Национальный институт по борьбе с наркоманией и Центры по контролю и профилактике заболеваний. Бупренорфин и метадон доказали свою высокую эффективность в купировании основных симптомов опиоидной зависимости, снижении риска рецидива и смертельной передозировки, а также в содействии долгосрочному выздоровлению». «Четыре хороших дня» – фильм 2020 года о четырех днях, в течение которых наркозависимая женщина должна оставаться трезвой, чтобы получить инъекцию налтрексона в центре детоксикации.

Деперсонализация

Налтрексон иногда применяется для лечения диссоциативных симптомов, таких как деперсонализация и дереализация. Некоторые исследования позволяют предположить, что он может быть эффективен. Другие небольшие, предварительные исследования также продемонстрировали положительный эффект. Доказательств, достаточных для рекомендации низких доз налтрексона, недостаточно. Данный метод лечения привлек внимание в сети Интернет. В 2022 году было проведено четыре исследования (с участием нескольких сотен пациентов) по применению налтрексона при постковидном синдроме.

Самоповреждение

Одно исследование предполагает, что самоповреждающее поведение, наблюдаемое у людей с нарушениями развития (включая аутизм), в некоторых случаях можно купировать налтрексоном. Считается, что в этих случаях самоповреждение совершается для высвобождения бета-эндорфина, который связывается с теми же рецепторами, что и героин и морфин. Если убрать ощущение прилива, вызванное самоповреждением, это поведение может прекратиться.

Расстройства поведения

Существуют отдельные данные, свидетельствующие о том, что налтрексон может быть полезен в лечении расстройств контроля импульсов, таких как клептомания, патологическое влечение к азартным играм или трихотилломания (компульсивное выдергивание волос), однако доказательства его эффективности при лечении игромании противоречивы. В 2008 году был опубликован случай из практики, в котором сообщалось об успешном применении налтрексона для подавления и лечения зависимости от интернет-порнографии.

Интерферон альфа

Налтрексон эффективен в подавлении неблагоприятных нейропсихиатрических эффектов, опосредованных цитокинами, при терапии интерфероном альфа.

Критические исследования зависимости

Некоторые историки и социологи предполагают, что смысл и способы применения препаратов, снижающих тягу, таких как налтрексон, зависят от контекста. Исследования показывают, что использование налтрексона в наркотических судах или реабилитационных центрах представляет собой форму "постсоциального контроля" или "постдисциплинарного контроля", при котором стратегии контроля над правонарушителями и зависимыми смещаются от лишения свободы и надзора к более непосредственному контролю над биологическими процессами.

Сексуальная зависимость

Небольшие исследования показали снижение сексуальной зависимости и проблемного сексуального поведения на фоне применения налтрексона.