Кіріспе
Дәрі-дәрмек
Налтрексон алғаш рет 1965 жылы жасалды және 1984 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілді. Налтрексон, налтрексон/бупропион (саудалық атауы Contrave) қабынуды емдеу үшін де қолданылады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. 2021 жылы АҚШ-та 1 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 254-ші ең көп қолданылатын дәрі болды.
Алкогольді ішудің бұзылуы
Налтрексон алкоголизмді емдеуде ең көп зерттелген препарат. Налтрексон алкоголь ішкеннен кейін мидан допамин бөлінуін азайту арқылы этанолдың мөлшері мен жиілігін азайтатыны көрсетілген. Бұл алкоголь ішетін адамдардың санына әсер етпейді. Оның жалпы тиімділігі "шамалы" деп сипатталған. Ғалым Джон Дэвид Синклер ұсынған (коммерциялық түрде "Синклер әдісі" деп танылатын) әдіс, проблемалық ішімдік мінез-құлқының "фармакологиялық жойылуын" алкогольді бақылап ішумен бірге налтрексон беру арқылы қолдануды ұсынады. Оның пікірінше, налтрексонның тудырған опиаттарға қарсы әсері алкоголь ішуге байланысты рефлекстік сыйақы механизмдерін жеткілікті деңгейде бұзады және осы процесті қайталап тұрғанда, бұрын алкогольмен байланыстырылған жағымды ассоциацияларды жояды. Синклер әдісінің клиникалық түрде дәлелденген сәттілік деңгейі 78% құрайды.
Опиоидты қолдану
Ұзақ әрекет ететін инъекциялық налтрексон (Vivitrol брендімен) – опиоидты рецепторлардың антагонисті, героин мен басқа да опиоидтардың әсерін тоқтатып, плацебомен салыстырғанда героин қолдануды азайтады. Метадон мен бупренорфиннен өзгеше, бұл бақыланатын препарат емес. Инъекциялық налтрексонның кемшілігі – опиоидты пайдалану бұзылысы және қазіргі физиологиялық тәуелділігі бар пациенттердің, препаратты бастамас бұрын толықтай денсаулыққа келгеніне көз жеткізу қажет, әйтпесе туындаған опиоидты абстиненттік синдром өте ауыр болуы мүмкін. Ал бупренорфинмен емді бастау үшін, пациентте жеңіл опиоидты қабылдаудан бас тарту белгілері пайда болғанға дейін бірінші дозаны кейінге жылдыру жеткілікті. Инъекциялық налтрексонды сәтті қолдана алған пациенттердегі ұзақ мерзімді ремиссия деңгейі, клиникалық бупренорфин/налоксонмен емдеуде байқалған деңгейге ұқсас болды. Опиатоидты пайдалану бұзылысын емдеудің ең тиімді жолын анықтауда, рецидивтің салдары әлі де маңызды мәселе болып табылады. Метадон мен бупренорфин қолдану дәріге төзімділікті сақтайды, ал налтрексон төзімділіктің жоғалуына мүмкіндік береді, бұл рецидивке ұшыраған адамдарда дозаны асыра пайдалану және өлім-жітімнің жоғарылауына әкеледі. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының ұсынымдарында, көптеген пациенттерге налтрексон сияқты опиоид антагонистерін емес, опиоид агонистерін (мысалы, метадон немесе бупренорфин) қолдану ұсынылады, өлім-жітімді азайту және пациенттерді емдеуде ұстаудың тиімділігіне байланысты. 2011 жылғы шолуда, опиоидты тәуелділікке қарсы ауызға қабылданатын налтрексонның әсерін анықтау үшін жеткілікті мәліметтер табылған жоқ. Кейбір пациенттер бұл препаратты жақсы қабылдаса да, оны күнделікті қабылдау қажет, ал құштарлығы күшті болған адам, бір дозаны қабылдамау арқылы ғана опиоидтық мас күйге жете алады. Осы мәселеге байланысты, опиоидты пайдалану бұзылыстарында ауызға қабылданатын налтрексонның тиімділігі, емдеуге ұзақ уақыт сақталу деңгейімен шектеледі. Ауызға қабылданатын налтрексон, әдетте тұрақты әлеуметтік жағдайы және мотивациясы жоғары, аз мөлшерде опиоид қолданатын пациенттер үшін идеалды емдеу болып табылады. Қосымша қауіпсіздікті басқару қолдауымен, налтрексон кең ауқымды пациенттер тобында тиімді болуы мүмкін.
Басқалар
Варениклиннен (Chantix бренд атауы) айырмашылығы, налтрексон темекі тастауға көмектеспейді. Налтрексон сондай-ақ құмар ойындар, NSSID (өзін-өзі қасақана жарақаттау синдромы), клептомания сияқты мінез-құлық тәуелділіктерін, сонымен қатар қылмыскерлер мен қылмыскер емес адамдардағы құмарлық сексуалдық мінез-құлықты (мысалы, порнографияны құмарлықпен қарау және мастурбация) азайту мақсатында зерттелді. Нәтижелері үміт беретін болды. Бір зерттеуде сексуалдық қылмыскерлердің көпшілігі сексуалдық құштарлық пен қиялдардың күрт төмендегенін хабарлады, дәріні тоқтатудан кейін бұл көрсеткіштер бастапқы деңгейге оралды. Жеке жағдайларда, дәрі қабылдау кезінде құмар ойындар мен басқа да құмарлық әрекеттердің тоқтағаны байқалды. Налтрексонды едәуір төмен дозада қабылдағанда, бұл тәртіп төмен дозалы налтрексон (LDN) деп белгіленеді, ол ауырсынуды азайтуға және неврологиялық симптомдарды жеңілдетуге көмектеседі. Кейбір пациенттер LDN ME/CFS, мультипль склероз (MS), фибромиалгия (FMS) немесе аутоиммундық аурулардың белгілерін азайтуға көмектесетінін айтады. Оның әсер ету механизмі толыққанды түсініксіз болғанымен, кейбіреулер оның қабынуға қарсы әсер ететінін болжайды. LDN сонымен қатар ұзақ COVID-ке қарсы ем ретінде қарастырылуда.
Қол жетімді нысандар
Налтрексон көбінесе 50 мг дозадағы ауызға қабылданатын таблетка түрінде қолжетімді және кеңінен қолданылады. Сонымен қатар, хирургиялық жолмен енгізілетін налтрексон тері асты имплантаттары да бар. Олар Австралияда өндірілгенімен, Австралияда қолдануға рұқсат етілмейді, тек экспортқа ғана арналған. 2009 жылға қарай, налтрексон имплантаттары героинге тәуелділікті емдеуде ауызға қабылданатын препаратпен салыстырғанда жоғары тиімділік көрсетті.
Қарсы көрсетілімдер
Налтрексонды жедел гепатиті немесе бауыр жеткіліксіздігі бар адамдарға, сондай-ақ жақында ғана опиоид қолданған (әдетте 7–10 күн ішінде) адамдарға қолдануға болмайды.
Жанама әсерлер
Налтрексон қабылдағанда ең көп кездесетін жағымсыз әсерлер – диарея және ішек ауыруы сияқты асқазан-ішек шағымдары.
Жағымсыз әсерлер
Налтрексонның дисфория, депрессия, ангедония немесе басқа да жағымсыз әсерлер ретінде кері әсерлер тудыратын-тудырмауы зерттелді және қарастырылды. Нормативті және опиоидты қабылдауын тоқтатқан адамдармен жүргізілген алғашқы зерттеулерде налтрексонды жедел және қысқа мерзімді қолданудың түрлі жағымсыз әсерлері, соның ішінде шаршау, энергияның төмендеуі, ұйқышылдық, жеңіл дисфория, депрессия, бас айналу, әлсіздік, сананың шатасуы, құлай жөнелу, асқазан-ішек жолының бұзылуы, тершеу және кейде нақты емес сезімдер тудыратыны хабарланды. Дегенмен, бұл зерттеулердің көлемі шағын болды, көбінесе бақыланбады және жағымсыз әсерлерді бағалау үшін субъективті әдістер қолданылды. [Налтрексонның] жағымсыз әсерлері, кем дегенде, күніне 50 мг ұсынылатын дозада, көбінесе қауіпсіз, бірақ детоксикацияланған опиоидқа тәуелділердің 5-10 пайызында бірден, шыдамсыз деңгейдегі абстиненттік синдромға ұқсас әсерлер, соның ішінде алаңдау, көңіл сығуы, ұйқысыздық, бас айналу, тершеу, дисфория және құлай жөнелу байқалады. Налтрексон қабылдаған пациенттердің көпшілігі емдеменің алғашқы 1-2 аптасынан кейін аз немесе ешқандай симптомдарды сезінбейді; алайда, шамамен 20-30 пайызында ұзаққа созылатын дискомфорт сезіледі. Налтрексонмен байланысты жалғаса беретін эмоционалдық стресс препаратты қабылдауды тоқтатқан пациенттерге себеп болуы мүмкін. Налтрексонның музыка тыңдаудан алынатын ләззатты азайта алатынына қатысты зерттеулердің нәтижелері келіспейді. Адамдардан басқа, налтрексон кеміргіштерде де жағымсыз әсер тудыратыны, шартты орынға қарсылық арқылы анықталды. Келесі зерттеулерде басқа пациенттер тобында және әдеттегі ұсынылатын дозаларда (50-100 мг/күн) уыттылықтың шектеулі немесе жоқ екені көрсетілді. Налтрексонды артық дозалаудан қаза болғандар туралы хабарламалар жоқ.
Опиоидты рецепторларды блокадалау
+ Налтрексонның адамдағы опиоидты рецепторларға жақындығы Аффинитивтер Қатынастар Сілтемелер МОР:КОР:ДОР 1,0 нМ 3,9 нМ 149 нМ 1:4:149 0,0825 нМ 0,509 нМ 8,02 нМ 1:6:97 0,2 нМ 0,4 нМ 10,8 нМ 1:2:54 0,23 нМ 0,25 нМ 38 нМ 1:1,1:165 0,62 нМ 1,88 нМ 12,3 нМ 1:3:20 0,11 нМ 0,19 нМ 60 нМ 1:1,7:545
Налтрексон және оның белсенді метаболиті 6β-налтрексол – опиоидты рецепторлардың бәсекелестік антагонистері болып табылады. Дегенмен, налтрексон бұл рецепторлардың толыққанды антагонисті емес, керісінше, әлсіз ішінара агонист ретінде әрекет етеді, түрлі зерттеулерде Emax мәні МОР үшін 14-29%, КОР үшін 16-39% және ДОР үшін 14-25% құрайды. Түрлі зерттеулерде 100 мг/күн дозасында налтрексонның КОР-дың мидағы оккупациясы 87% және 92% болатыны анықталды. Модельдеу бойынша, 25 мг/күн дозасындағы налтрексон КОР-дың мидағы оккупациясының шамамен 60%-на жетеді, бірақ МОР-дың 90%-ға жуық оккупациясын қамтамасыз етеді. Осы зерттеуде мидың МОР блокадасының жартылай жоғалу уақыты 72-108 сағат (3,0-4,5 күн) құрады. Мидың МОР блокадасының жартылай жоғалу уақыты және налтрексонның клиникалық әсерінің ұзақтығы плазмадан шығарылу жартылай жоғалу уақытынан әлдеқайда ұзақ. Бір реттік 50 мг пероральді дозадағы налтрексон мидың МОР-ларын және опиоидтық әсерлерді кем дегенде 48-72 сағат бойы тоқтатуы анықталды. Налтрексонның мидың МОР блокадасының жартылай жоғалу уақыты (72-108 сағат) налтрексон мен 6β-налтрексолдың плазмадағы жылдам клиренсінің компонентінен (4-12 сағат) әлдеқайда ұзақ, бірақ плазмадағы налтрексон клиренсінің соңғы фазасына (96 сағат) сәйкес келеді. Налтрексон морфин, героин және гидроморфон сияқты МОР агонисттерінің әсерін МОР антагонизмі арқылы тежейді, сондай-ақ амфетаминдердің әсерін де тежейді. Опиоидты рецепторлар нейроэндокриндік реттеуге қатысады.
Басқа қызмет түрлері
Опиоид рецепторларынан басқа, налтрексон опиоидтық өсу факторы рецепторына (OGFR) және толь сияқты рецептор 4 (TLR4) антагонисті ретінде әсер етеді, сондай-ақ филамин А (FLNA) -ның жоғары және төмен аффиндік байланысу орындарымен өзара әрекеттеседі. Налтрексонның өте төмен дозалары (<0.001–1 мг/күн) FLNA-мен, төмен дозалары (1-ден 5 мг/күн) TLR4 антагонизмін, ал стандартты клиникалық дозалары (50-ден 100 мг/күн) опиоид рецепторы және OGFR антагонизмін күшейтеді деп хабарланады. Ауыз жолымен қабылдағанда налтрексонның сіңірілуі жылдам және дерлік толық (96%) болады. 100 мг бір рет қабылдағаннан кейін налтрексонның ең жоғары концентрациясы 19-ден 44 мкг/л, ал налтрексон мен 6β налтрексолдың (метаболиті) ең жоғары концентрациясына жету уақыты 1 сағат ішінде. Керісінше, микросфералардағы (Vivitrol тауарлық атауы) налтрексонды бұлшыққа инъекциялау арқылы 6β налтрексолдың әсері налтрексонға қарағанда шамамен 2 есе жоғары. Дегенмен, 6β налтрексол перифериялық селективті және налтрексонға қарағанда миға аз мөлшерде өтеді. Ол 1965 жылы Блумберг, Дейтон және Вольф сипаттаған, ал ол ауызға қабылдағанда белсенді, ұзақ әрекет ететін және өте қуатты опиоид антагонисті болып табылды. Опиоидқа тәуелділік бойынша клиникалық сынақтар 1973 жылы басталды, ал осы жағдай үшін DuPont пен Ұлттық есірткілерге қарсы институттың бірлескен әзірлеме жұмысы келесі жылы, 1974 жылы басталды. Бұлшыққа инъекциялауға арналған деполық препарат 2006 жылы алкогольге тәуелділік үшін Vivitrol тауарлық атауымен және 2010 жылы опиоидқа тәуелділік үшін FDA-мен мақұлданды. Сондай-ақ ол бупропионмен (налтрексон/бупропион) бірге Contrave және морфинмен (морфин/налтрексон) бірге Embeda ретінде сатылады. Налтрексон мен бупренорфиннен (бупренорфин/налтрексон) тұратын комбинация жасалған, бірақ ол нарыққа шығарылмады.
Даулар
FDA инъекциялық налтрексонды (Вивитрол) опиоидқа тәуелділікке қарсы қолдануды Евгений Крупицкий жетекшілік еткен, Санкт-Петербургтегі Павлов мемлекеттік медициналық университетінің Бехтерев ғылыми-зерттеу психоневрологиялық институтында жүргізілген бір зерттеудің нәтижелері негізге алынып бекітті. Бұл Ресейдегі жағдай, онда метадон және бупренорфин сияқты опиоид агонисттері қолжетімді емес. Зерттеу «қос соқыр, плацебомен бақыланатын, рандомизацияланған» 24 апталық сынақ болды, ол «2008 жылдың 3 шілдесінен 2009 жылдың 5 қазанына дейін» жүргізілді және «Ресейдегі 13 клиникалық орталықта» «опиоидқа тәуелділік синдромы бар 250 науқасқа» инъекциялық налтрексонның (XR NTX) қолданылуын зерттеді. Зерттеуді АҚШ-та налтрексонды өндіретін және сататын Бостон қаласындағы «Алькермес» биотехнологиялық компаниясы қаржыландырды. Сыншылар зерттеу этикалық нормаларды бұзды деп айыптады, себебі налтрексонды ең тиімді, дәлелді емдеуге (метадон немесе бупренорфин) емес, плацебоға салыстырды. Бұдан өзге, зерттеуден шығып кеткен науқастардың жағдайын қадағаламады, бұл өлімге әкелетін дозадан артық мөлшерде қабылдау қаупін бағалау үшін маңызды еді. Норвегия мен АҚШ-та жүргізілген келесі зерттеулер инъекциялық налтрексонды бупренорфинмен салыстырып, олардың нәтижелері ұқсас екенін көрсетті, бірақ бұл налтрексонды қолдануға дейін қажетті абстинентциялық синдромды көтере алатын науқастар үшін ғана дұрыс болды. АҚШ-тағы зерттеуде науқастардың шамамен 30% индукцияны аяқтамады. Осы нәтижелерге қарамастан, налтрексонды өндіруші және кейбір денсаулық сақтау органдары препаратты метадон мен бупренорфинден артық деп насихаттады, себебі ол опиоид емес және тәуелділік тудырмайды. Өндіруші сондай-ақ құқық қорғау органдары мен қылмыстық сот жүйесінің қызметкерлеріне тікелей маркетинг жасады, лоббилеуге миллиондаған доллар жұмсады және түрмелерге мыңдаған тегін дозалар берді. Компанияның маркетингтік тактикасы Конгресс тарапынан тергеуге және препаратты қабылдаған науқастарға өлімге әкелетін дозадан артық мөлшерде қабылдау қаупі туралы толыққанды хабарламау туралы FDA ескертуіне әкелді. 2017 жылдың мамыр айында АҚШ Денсаулық сақтау және халыққа қызмет көрсету министрі Том Прайс Огайодағы компанияның зауытына сапар шеккеннен кейін [Вивитрол] препаратын опиоидқа тәуелділікті емдеудің болашағы деп атады. Сарапшылар Vivitrol-дің бәсекелестері бупренорфин мен метадонның «арзанырақ», «көбірек қолданылатын» және «қатты зерттелгенін» атап көрсетті. Прайс бупренорфин мен метадонды «заңсыз есірткілердің» «жай ғана орынбасары» деп мәлімдеген, ал хатта «осы емдеулерді қолдайтын зерттеулердің көп бөлігі сіздің агенттігіңіздің, соның ішінде Заттарды пайдалану және психикалық денсаулық сақтау қызметі, АҚШ хирургінің бас дәрігері, Ұлттық есірткі пайдалану институты және Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтарының нұсқауларында қамтылған». Бупренорфин мен метадон опиоидты қолданудың негізгі белгілерін басқаруда, қайталану және өлімге әкелетін дозадан артық мөлшерде қабылдау қаупін азайтуда және ұзақ мерзімді қалпына келтіруді ынталандыруда өте тиімді екені дәлелденді. «Four Good Days» – 2020 жылы шыққан фильм, онда есірткіге тәуелді әйелдің детоксикация орталығында налтрексон инъекциясын алу үшін төрт күн бойы сақталуы туралы айтылады.
Жеке тұлғаны жою
Налтрексон кейде деперсонализация және дереализация сияқты диссоциативтік белгілерді емдеу үшін қолданылады. Кейбір зерттеулер оның пайдалы болуы мүмкін екенін ұсынады. Басқа шағын, алдын ала зерттеулер де оның тиімділігін көрсеткен. Төмен дозадағы налтрексонды ұсынуға жеткілікті дәлелдер жоқ. Бұл емдік әдіс интернетте кеңінен талқыланды. 2022 жылы ұзақ COVID үшін налтрексонды қолдануды зерттеген төрт зерттеу (бірнеше жүз пациент қатысқан) жүргізілді.
Өзін-өзі жарақаттау
Бір зерттеуде даму мүмкіндіктері шектеулі (оның ішінде аутизм) адамдарда кездесетін өзін-өзі зақымдау әрекеттері кейде налтрексонмен емделуі мүмкін екені көрсетілген. Ондай жағдайларда, өзін-өзі жарақаттаудың мақсаты бета-эндорфин бөліп шығару болып табылады, ол героин мен морфинмен байланысатын бірдей рецепторларға қосылады. Егер өзін-өзі зақымдаудан алынатын "қуатты сезім" жойылса, бұл әрекет тоқтауы мүмкін.
Әдептік бұзылулар
Нальтраксон клептомания, құмар ойындарға құмарлық немесе трихотиломания (күлкілі шаш тарту) сияқты импульстік бақылау бұзылыстарын емдеуде тиімді болуы мүмкін деген белгілер бар, бірақ құмар ойындарға қатысты тиімділігі туралы мәліметтер келіспейді. 2008 жылғы жағдай бойынша зерттеу интернеттегі порнографияға тәуелділікті басу және емдеуде налтрексонның табысты қолданылғаны туралы хабарлады.
Альфа интерферон
Налтрексон интерферон альфа терапиясының цитокинмен шақырылған жағымсыз невропсихиатриялық әсерлерін басуда тиімді.
Есірткіге байланысты зерттеулер
Кейбір тарихшылар мен әлеуметтанушылар налтрексон сияқты құмарлықты басуға арналған дәрілерге берілетін мағыналар мен қолданыстары жағдайға байланысты болуы мүмкін деп санайды. Зерттеулер көрсеткендей, есірткі соттарында немесе медициналық оңалту орталықтарында налтрексонды қолдану – бұл "әлеуметтік бақылаудан кейінгі" немесе "дисциплинарлық бақылаудан кейінгі" формасы болып табылады, мұнда қылмыскерлер мен тәуелділерді басқару стратегиялары түрмеге жабудан және қадағалаудан биологиялық процестерге тікелей бақылауға көшеді.
Жыныстық құмарлық
Кішігірім зерттеулер налтрексонның жыныстық тәуелділікті және мәселелі жыныстық мінез-құлықты төмендетуге көмектесетінін көрсетті.