Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Фаза репликации ДНК клеточного цикла, между фазой G1 и G2. Фаза S (фаза синтеза) – это фаза клеточного цикла, в которой происходит репликация ДНК, следующая за фазой G1 и предшествующая фазе G2. Поскольку точное удвоение генома критически важно для успешного деления клеток, процессы, происходящие в фазе S, строго регулируются и широко консервативны.
DNA replication phase of the cell cycle, between G1 and G2 phase
S phase (Synthesis phase) is the phase of the cell cycle in which DNA is replicated, occurring between G1 phase and G2 phase. Since accurate duplication of the genome is critical to successful cell division, the processes that occur during S phase are tightly regulated and widely conserved.
Регулирование
Вход в S-фазу контролируется точкой ограничения G1 (R), которая определяет дальнейшее прохождение клеток через клеточный цикл при наличии достаточного количества питательных веществ и сигналов роста. Этот переход практически необратим: после прохождения точки ограничения клетка продолжит прохождение через S-фазу, даже если условия окружающей среды станут неблагоприятными. Комплекс Cln3 CDK2 стимулирует транскрипцию генов S-фазы, инактивируя транскрипционный репрессор Whi5. В течение S-фазы клетка преобразует пре-репликационные комплексы в активные репликационные вилки для инициации репликации ДНК. Наличие избыточных начал репликации может повысить гибкость репликации ДНК, позволяя клеткам контролировать скорость синтеза ДНК и реагировать на стресс репликации. NPAT активируется фосфорилированием и рекрутирует комплекс ремоделирования хроматина Tip60 к промоторам генов гистонов. Связывание SLBP необходимо для эффективной обработки, экспорта и трансляции мРНК гистонов, что позволяет ему функционировать как высокочувствительный биохимический "переключатель". Это немедленно останавливает производство гистонов и предотвращает токсичное накопление свободных гистонов.
Entry into S phase is controlled by the G1 restriction point (R), which commits cells to the remainder of the cell cycle if there is adequate nutrients and growth signaling. This transition is essentially irreversible; after passing the restriction point, the cell will progress through S phase even if environmental conditions become unfavorable. The Cln3 CDK2 complex promotes transcription of S phase genes by inactivating the transcriptional repressor Whi5. During S phase, the cell converts pre RCs into active replication forks to initiate DNA replication. Redundant origins may increase the flexibility of DNA replication, allowing cells to control the rate of DNA synthesis and respond to replication stress. NPAT is activated by phosphorylation and recruits the Tip60 chromatin remodeling complex to the promoters of histone genes. SLBP binding is required for efficient processing, export, and translation of histone mRNAs, allowing it to function as a highly sensitive biochemical "switch". This immediately halts histone production and prevents a toxic buildup of free histones.
Репликация нуклеосом
Свободные гистоны, производимые клеткой в течение S-фазы, быстро включаются в состав новых нуклеосом. Этот процесс тесно связан с репликативной вилкой, происходя непосредственно перед и позади репликационного комплекса. Транслокация MCM-геликазы вдоль ведущей цепи нарушает родительские октамеры нуклеосом, что приводит к высвобождению субъединиц H3-H4 и H2A-H2B. Восстановление нуклеосом позади репликативной вилки опосредовано факторами сборки хроматина (CAF), которые слабо связаны с репликационными белками. Хотя механизмы этого процесса изучены не полностью, восстановление, по-видимому, не происходит по полуконсервативному принципу, наблюдаемому при репликации ДНК. Контрольная точка репликации обнаруживает остановленные репликативные вилки, интегрируя сигналы от RPA, ATR-интерактивного белка (ATRIP) и RAD17. Помимо этих канонических контрольных точек, недавние данные свидетельствуют о том, что нарушения в обеспечении клеток гистонами и сборке нуклеосом также могут изменять ход S-фазы. Истощение свободных гистонов в клетках дрозофилы значительно удлиняет S-фазу и вызывает необратимую остановку в G2-фазе. Этот уникальный фенотип остановки не связан с активацией канонических путей повреждения ДНК, что указывает на возможность существования новой контрольной точки S-фазы, осуществляющей контроль за сборкой нуклеосом и обеспечением клеток гистонами.
Free histones produced by the cell during S phase are rapidly incorporated into new nucleosomes. This process is closely tied to the replication fork, occurring immediately in “front” and “behind” the replication complex. Translocation of MCM helicase along the leading strand disrupts parental nucleosome octamers, resulting in the release of H3 H4 and H2A H2B subunits. Reassembly of nucleosomes behind the replication fork is mediated by chromatin assembly factors (CAFs) that are loosely associated with replication proteins. Though not fully understood, the reassembly does not appear to utilize the semi conservative scheme seen in DNA replication. The Replication Checkpoint detects stalled replication forks by integrating signals from RPA, ATR Interacting Protein (ATRIP), and RAD17. In addition to these canonical checkpoints, recent evidence suggests that abnormalities in histone supply and nucleosome assembly can also alter S phase progression. Depletion of free histones in Drosophila cells dramatically prolongs S phase and causes permanent arrest in G2 phase. This unique arrest phenotype is not associated with activation of canonical DNA damage pathways, indicating that nucleosome assembly and histone supply may be scrutinized by a novel S phase checkpoint.