Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: причины, симптомы и лечение.

Введение

Нераковое увеличение размеров предстательной железы.

Причина не установлена. У пациентов с выраженными симптомами могут быть назначены альфа-блокаторы, такие как теразозин, или ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид. Хирургическое удаление части простаты может быть выполнено пациентам, у которых не наблюдается улучшения при других методах лечения. Также используются растительные средства, такие как Hypoxis rooperi (африканская звездная трава), пигеум (экстракт коры Prunus africana), семена тыквы (Cucurbita pepo) и корень крапивы (Urtica dioica). Во всем мире этим заболеванием страдают около 105 миллионов мужчин. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы обычно начинается после 40 лет.

Признаки и симптомы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее распространенной причиной симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), которые подразделяются на симптомы накопления, опорожнения и послемикционные симптомы. Симптомы накопления включают частое мочеиспускание, ночные позывы к мочеиспусканию, позывы к мочеиспусканию (неотложная потребность в мочеиспускании, которую невозможно отложить), непроизвольное мочеиспускание, включая ночное непроизвольное мочеиспускание, или императивное недержание мочи (утечка мочи после сильного внезапного позыва к мочеиспусканию). Симптомы опорожнения включают затрудненное начало мочеиспускания (задержка между попыткой помочиться и началом потока), прерывистость струи мочи (непрерывность), непроизвольное прекращение мочеиспускания, слабый поток мочи, необходимость напряжения при мочеиспускании, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря и неконтролируемое подтекание мочи после окончания мочеиспускания. Эти симптомы могут сопровождаться болью в мочевом пузыре или болью при мочеиспускании, называемой дизурией. Обструкция выходного отдела мочевого пузыря (ООВМП) может быть вызвана ДГПЖ. Симптомы включают боль в животе, постоянное ощущение полного мочевого пузыря, частое мочеиспускание, острую задержку мочи (невозможность мочеиспускания), боль при мочеиспускании (дизурию), затруднения при начале мочеиспускания, медленный поток мочи, прерывистое мочеиспускание и ноктурию. ДГПЖ может быть прогрессирующим заболеванием, особенно если его не лечить. Неполное опорожнение приводит к остаточной моче и застою мочи, что может увеличить риск инфекции мочевыводящих путей.

Гормоны

Большинство специалистов считают, что андрогены (тестостерон и связанные с ним гормоны) играют роль, скорее разрешающую, в развитии ДГПЖ. Это означает, что присутствие андрогенов необходимо для развития ДГПЖ, но они не обязательно непосредственно вызывают это состояние. Это подтверждается данными о том, что у кастрированных мальчиков ДГПЖ не развивается с возрастом. В необычном исследовании 26 евнухов из дворца династии Цин, проживавших в Пекине в 1960 году, простата не была пальпирована у 81% обследованных евнухов. Средний срок после кастрации составил 54 года (диапазон 41–65 лет). С другой стороны, некоторые исследования показывают, что назначение экзогенного тестостерона не связано со значительным увеличением риска симптомов ДГПЖ, поэтому роль тестостерона в раке предстательной железы и ДГПЖ остается неясной. Для количественной оценки любого риска назначения экзогенного тестостерона необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования с большим количеством участников. Дигидротестостерон (ДГТ), метаболит тестостерона, является ключевым медиатором роста простаты. ДГТ синтезируется в простате из циркулирующего тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы типа 2. ДГТ может действовать автокринно на стромальные клетки или паракринно, диффундируя в соседние эпителиальные клетки. В обоих типах клеток ДГТ связывается с ядерными андрогенными рецепторами и стимулирует транскрипцию факторов роста, которые оказывают митогенное действие на эпителиальные и стромальные клетки. ДГТ в десять раз более активен, чем тестостерон, поскольку он медленнее диссоциирует от андрогенного рецептора. Важность ДГТ в развитии узловой гиперплазии подтверждается клиническими наблюдениями, в которых ингибитор 5α-редуктазы, такой как финастерид, назначается мужчинам с этим состоянием. Терапия ингибитором 5α-редуктазы значительно снижает содержание ДГТ в простате и, соответственно, уменьшает объем простаты и симптомы ДГПЖ. Тестостерон способствует пролиферации клеток простаты, но у пациентов с ДГПЖ обычно наблюдается относительно низкий уровень тестостерона в сыворотке крови. Одно небольшое исследование показало, что медицинская кастрация снижает уровни гормонов в сыворотке и простате неравномерно, оказывая меньшее влияние на уровни тестостерона и дигидротестостерона в простате. Помимо тестостерона и ДГТ, другие андрогены также играют важную роль в развитии ДГПЖ. Были идентифицированы 11 оксигенизированных стероидов (прегнаны) как предшественники 11 оксигенизированных андрогенов, которые также являются мощными агонистами андрогенного рецептора. В частности, стероиды, такие как 11β-гидроксипрогестерон и 11-кетопрогестерон, могут быть преобразованы в 11-кетодигидротестостерон, 11-оксо-форму ДГТ с той же активностью. Эти предшественники также были обнаружены в образцах биопсии тканей у пациентов с ДГПЖ, а также в их уровнях в сыворотке крови. Кроме того, андрогены, биосинтезируемые по альтернативному пути, могут способствовать развитию ДГПЖ. В исследованиях на собаках кастрация, которая значительно снижала уровень андрогенов, но не изменяла уровень эстрогенов, вызывала значительную атрофию простаты. Исследования, направленные на выявление корреляции между гиперплазией простаты и уровнем эстрогена в сыворотке крови у людей, как правило, не выявили ее. В 2008 году Gat и соавт. опубликовали данные о том, что ДГПЖ вызывается нарушением венозного оттока семенного канатика, что приводит к повышению гидростатического давления и местному увеличению уровня тестостерона более чем в 100 раз по сравнению с уровнем в сыворотке крови. Если это подтвердится, этот механизм объяснит, почему уровни андрогенов в сыворотке крови, по-видимому, не коррелируют с ДГПЖ, и почему назначение экзогенного тестостерона не окажет существенного влияния.

Most experts consider androgens (testosterone and related hormones) to play a permissive role in the development of BPH. This means that androgens must be present for BPH to occur, but do not necessarily directly cause the condition. This is supported by evidence suggesting that castrated boys do not develop BPH when they age. In an unusual study of 26 eunuchs from the palace of the Qing dynasty still living in Beijing in 1960, the prostate could not be felt in 81% of the studied eunuchs. The average time since castration was 54 years (range, 41–65 years). On the other hand, some studies suggest that administering exogenous testosterone is not associated with a significant increase in the risk of BPH symptoms, so the role of testosterone in prostate cancer and BPH is still unclear. Further randomized controlled trials with more participants are needed to quantify any risk of giving exogenous testosterone. Dihydrotestosterone (DHT), a metabolite of testosterone, is a critical mediator of prostatic growth. DHT is synthesized in the prostate from circulating testosterone by the action of the enzyme 5α reductase, type 2. DHT can act in an autocrine fashion on the stromal cells or in paracrine fashion by diffusing into nearby epithelial cells. In both of these cell types, DHT binds to nuclear androgen receptors and signals the transcription of growth factors that are mitogenic to the epithelial and stromal cells. DHT is ten times more potent than testosterone because it dissociates from the androgen receptor more slowly. The importance of DHT in causing nodular hyperplasia is supported by clinical observations in which an inhibitor of 5α reductase such as finasteride is given to men with this condition. Therapy with a 5α reductase inhibitor markedly reduces the DHT content of the prostate and, in turn, reduces prostate volume and BPH symptoms. Testosterone promotes prostate cell proliferation, but relatively low levels of serum testosterone are found in patients with BPH. One small study has shown that medical castration lowers the serum and prostate hormone levels unevenly, having less effect on testosterone and dihydrotestosterone levels in the prostate. Besides testosterone and DHT, other androgens are also known to play a crucial role in BPH development. 11 oxygenated steroids (pregnanes) have been identified are precursors to 11 oxygenated androgens which are also potent agonists for the androgen receptor. Specifically, steroids like 11β hydroxyprogesterone and 11 ketoprogesterone can be converted to 11 ketodihydrotestosterone, an 11 oxo form of DHT with the same potency. These precursors have also been detected in tissue biopsy samples from patients with BPH, as well as in their serum levels. Besides that, androgens biosythnesized via a backdoor pathway can contribute to the development of BPH. In canine in vivo studies castration, which significantly reduced androgen levels but left estrogen levels unchanged, caused significant atrophy of the prostate. Studies looking for a correlation between prostatic hyperplasia and serum estrogen levels in humans have generally shown none. In 2008, Gat et al. published evidence that BPH is caused by failure in the spermatic venous drainage system resulting in increased hydrostatic pressure and local testosterone levels elevated more than 100 fold above serum levels. If confirmed, this mechanism explains why serum androgen levels do not seem to correlate with BPH and why giving exogenous testosterone would not make much difference.

Диета

Исследования показывают, что пищевые привычки могут влиять на развитие ДГПЖ, но для уточнения каких-либо значимых взаимосвязей необходимы дальнейшие исследования. Исследования, проведенные в Китае, предполагают, что повышенное потребление белка может быть фактором развития ДГПЖ. У мужчин старше 60 лет, проживающих в сельской местности, отмечались очень низкие показатели клинической ДГПЖ, в то время как у мужчин, живущих в городах и потребляющих больше животного белка, заболеваемость была выше. С другой стороны, исследование среди японских американцев на Гавайях выявило сильную отрицательную связь с потреблением алкоголя, но слабую положительную связь с потреблением говядины. В крупном проспективном когортном исследовании в США (Исследование последующего наблюдения за специалистами здравоохранения) исследователи сообщили о незначительной связи между ДГПЖ (мужчины с выраженными симптомами ДГПЖ или с ДГПЖ, подтвержденной хирургически) и общим потреблением энергии и белка, но не жиров. Также имеются эпидемиологические данные, связывающие ДГПЖ с метаболическим синдромом (сочетание ожирения, нарушения метаболизма глюкозы и диабета, повышенного уровня триглицеридов, повышенного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и гипертонии).

Дегенерация

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – это заболевание, связанное с возрастом. Теория накопления ошибок старения предполагает, что развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы является следствием фиброза и ослабления мышечной ткани предстательной железы. Мышечная ткань важна для функциональности предстательной железы и обеспечивает силу, необходимую для выведения жидкости, производимой предстательными железами. Однако повторные сокращения и расслабления миофибр неизбежно приводят к повреждениям и разрывам миофибр. Миофибры обладают низким потенциалом к регенерации, поэтому для замещения поврежденных миофибр используются коллагеновые волокна. Такие ошибочные репарации ослабляют мышечную ткань, и жидкость, выделяемая железами, не может полностью выводиться. В результате накопление жидкости в железах увеличивает сопротивление мышечной ткани при сокращениях и расслаблениях, что приводит к дальнейшему разрыву миофибр и их замещению коллагеновыми волокнами.

Патофизиология

С возрастом у мужчин повышается активность ферментов ароматазы и 5-альфа-редуктазы. Эти ферменты отвечают за преобразование андрогенных гормонов в эстроген и дигидротестостерон соответственно. Этот метаболизм андрогенов приводит к снижению уровня тестостерона, но к увеличению уровня ДГТ и эстрогена. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) гиперплазии подвергаются как железистые эпителиальные клетки, так и стромальные клетки (включая мышечные волокна). Анатомически обычно увеличиваются медианная и латеральная доли, что обусловлено их высоким содержанием железистой ткани. Передняя доля содержит мало железистой ткани и редко увеличивается в размерах. (Карцинома предстательной железы обычно развивается в задней доле, поэтому при ректальном исследовании можно определить неровный контур). Самые ранние микроскопические признаки ДГПЖ обычно появляются в возрасте от 30 до 50 лет в переходной зоне (ПЗ), расположенной позади проксимальной части уретры. Это состояние также определяется как гигантская гиперплазия предстательной железы (ГГПЖ).

Лабораторные исследования

Анализ мочи обычно проводится при наличии симптомов нижних мочевых путей и подозрении на доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) для выявления признаков инфекции мочевыводящих путей, глюкозы в моче (что может указывать на диабет) или белка в моче (что может указывать на заболевание почек). Ультразвуковое исследование простаты и почек часто проводится для исключения гидронефроза и гидроуретера. При этом на УЗИ могут быть обнаружены кисты, опухоли и камни. Остаточный объем мочи после мочеиспускания более 100 мл может свидетельствовать о значительной обструкции. Размер простаты 30 куб. см или более указывает на ее увеличение. Кальцификация простаты может быть выявлена с помощью трансректального ультразвукового исследования (TRUS). Кальцификация обусловлена затвердением секрета простаты или кальцифицированных амилоидных телец (гиалиновых масс в предстательной железе). Кальцификация также встречается при различных других состояниях, таких как простатит, синдром хронической тазовой боли и рак предстательной железы. Пациентам с повышенным уровнем ПСА проводится TRUS-контролируемая биопсия для получения образца простаты для исследования. Хотя МРТ более точен, чем TRUS, в определении объема простаты, TRUS дешевле и почти так же точен, как МРТ. Поэтому TRUS по-прежнему предпочтителен для измерения объема простаты.

Медицинские состояния

Дифференциальная диагностика при симптомах со стороны нижних мочевых путей обширна и включает в себя разнообразные заболевания, неврологические расстройства, а также патологии мочевого пузыря, уретры и простаты, такие как рак мочевого пузыря, инфекция мочевыводящих путей, стриктура уретры, уретральные камни, хронический простатит и рак простаты. Лечение может включать изменение образа жизни, медикаментозную терапию, катетеризацию и хирургическое вмешательство.

Образ жизни

Изменения образа жизни для облегчения симптомов ДГПЖ включают физическую активность, уменьшение потребления жидкости перед сном, умеренное употребление алкоголя и продуктов, содержащих кофеин, а также соблюдение графика мочеиспускания. Пациенты также могут попытаться избегать продуктов и лекарственных средств с антихолинергическими свойствами, которые могут усилить симптомы задержки мочи при ДГПЖ, включая антигистаминные препараты, сосудосуживающие средства, опиоиды и трициклические антидепрессанты; однако любые изменения в приеме лекарств следует вносить только после консультации с врачом.

Физическая активность

Физическая активность рекомендуется в качестве средства лечения симптомов со стороны мочевыводящих путей. Кокрейновский обзор 2019 года, охватывающий шесть исследований с участием 652 мужчин, оценивал эффективность физической активности как самостоятельного метода, а также физической активности в составе программ самоконтроля и других подходов. Однако качество представленных доказательств было очень низким, поэтому остаётся неясным, может ли физическая активность принести пользу мужчинам, испытывающим симптомы мочеиспускания, вызванные доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Лекарства

Два основных класса препаратов для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы – альфа-блокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы.

Альфа-блокаторы

Селективные α1-блокаторы являются наиболее распространенным выбором для начальной терапии. К ним относятся альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин, теразозин и нафтопидил. Селективные альфа-1-блокаторы обладают схожей эффективностью, но имеют несколько различные профили побочных эффектов, такие как головные боли, заложенность носа и слабость. У мужчин с симптомами нижних мочевых путей (СНМП), вызванными увеличением простаты, эффекты нафтопидила, тамсулозина и силодозина на симптомы со стороны мочеиспускания и качество жизни могут быть сопоставимы. Неселективные альфа-блокаторы, такие как теразозин и доксазозин, также могут потребовать постепенной коррекции дозы, поскольку они могут снижать артериальное давление и вызывать синкопе (обморок), если реакция на лекарство слишком выражена.

Ингибиторы 5α-редуктазы

Ингибиторы 5α-редуктазы финастерид и дутастерид также могут применяться у пациентов с ДГПЖ. Эти препараты ингибируют фермент 5α-редуктазу, который, в свою очередь, подавляет выработку ДГТ, гормона, ответственного за увеличение предстательной железы. Эффект от приема может проявляться медленнее, чем от альфа-блокаторов, но сохраняется в течение многих лет. В краткосрочных исследованиях совместное применение с альфа-блокаторами не дало преимуществ, однако в долгосрочном исследовании (3–4 года) было зафиксировано более выраженное снижение риска прогрессирования ДГПЖ до острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства по сравнению с использованием каждого из препаратов по отдельности, особенно у пациентов с более выраженными симптомами и увеличенной простатой. Другие исследования подтвердили уменьшение симптомов, в одном из них – в течение 6 месяцев, причем эффект сохранялся после отмены альфа-блокатора. Возможные побочные эффекты включают снижение либидо и эякуляторную или эректильную дисфункцию. Ингибиторы 5α-редуктазы противопоказаны беременным женщинам из-за их тератогенности, обусловленной нарушением метаболизма тестостерона у плода, и в качестве меры предосторожности беременным женщинам не следует контактировать с измельченными или поврежденными таблетками.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

В Кокрейновском обзоре 2018 года, анализировавшем исследования мужчин старше 60 лет с умеренными или тяжелыми симптомами нижних мочевых путей, оценивалось влияние ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) по сравнению с другими препаратами. Эти препараты могут незначительно улучшить симптомы со стороны мочевыводящих путей и уменьшить дискомфорт, но также могут вызывать больше побочных эффектов по сравнению с плацебо. Доказательства, представленные в обзоре, показали, что, вероятно, нет различий между ФДЭ и альфа-блокаторами, однако их комбинация может обеспечить более выраженное улучшение симптомов (с большим количеством побочных эффектов). ФДЭ также, вероятно, улучшает симптомы при использовании в сочетании с ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Некоторые ингибиторы фосфодиэстеразы 5 также эффективны, но для поддержания адекватного мочеиспускания может потребоваться прием нескольких доз в день. Тадалафил, ингибитор фосфодиэстеразы 5, был рассмотрен, но затем отклонен NICE в Великобритании для лечения симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило тадалафил для лечения признаков и симптомов ДГПЖ, а также для лечения ДГПЖ и эректильной дисфункции (ЭД) при их одновременном возникновении.

Другие

Также могут применяться антимускариновые препараты, такие как тольтеродин, особенно в сочетании с альфа-блокаторами. Они действуют, снижая влияние ацетилхолина на гладкую мускулатуру мочевого пузыря, тем самым помогая контролировать симптомы гиперактивного мочевого пузыря.

Самокатетеризация

Периодическая катетеризация мочевого пузыря используется для облегчения мочеиспускания у людей с задержкой мочи. Самокатетеризация является вариантом при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), когда трудно или невозможно полностью опорожнить мочевой пузырь. Инфекция мочевыводящих путей – наиболее частое осложнение периодической катетеризации. Существуют различные техники и типы катетеров, включая стерильные (для однократного использования) и нестерильные (для многократного использования) катетеры, но, согласно современным данным, ни один из них не демонстрирует превосходства над другими в снижении частоты возникновения инфекций мочевыводящих путей.

Минимально инвазивные процедуры

Некоторые менее инвазивные процедуры доступны в соответствии с предпочтениями пациентов и наличием сопутствующих заболеваний. Они проводятся в амбулаторных условиях под местной анестезией. Эмболизация простатической артерии: эндоваскулярная процедура, выполняемая в интервенционной радиологии. Через катетеры в основные ветви простатической артерии вводятся эмболические агенты для уменьшения размера предстательной железы и, таким образом, снижения симптомов со стороны мочеиспускания. Термотерапия водяным паром (продается под торговой маркой Rezum): это новая процедура, проводимая в кабинете врача, для удаления ткани предстательной железы с использованием пара, направленная на сохранение сексуальной функции. Простатическая уретральная подтяжка (продается под торговой маркой UroLift): данное вмешательство включает в себя систему устройства и имплантата, предназначенных для отодвигания предстательной доли от уретры. Трансуретральная микроволновая термотерапия (ТУМТ) – это амбулаторная процедура, менее инвазивная по сравнению с хирургическим вмешательством, которая использует микроволны (тепло) для уменьшения увеличенной ткани предстательной железы.

Альтернативная медицина

Хотя травяные средства широко применяются, обзор 2016 года показал, что изученные травы не превосходят плацебо по эффективности. В частности, несколько обзоров выявили, что экстракт пальмы сереноа, несмотря на его широкую популярность, не эффективнее плацебо ни в плане облегчения симптомов, ни в плане уменьшения размеров простаты.

Эпидемиология

В глобальном масштабе доброкачественная гиперплазия предстательной железы затрагивает около 210 миллионов мужчин по состоянию на 2010 год (6% населения). У большинства мужчин простата увеличивается с возрастом. Для мужчины в возрасте 46 лет, не имеющего симптомов, риск развития ДГПЖ в течение следующих 30 лет составляет 45%. Частота заболеваемости увеличивается с 3 случаев на 1000 человеко-лет в возрасте 45–49 лет до 38 случаев на 1000 человеко-лет в возрасте 75–79 лет. В то время как распространенность заболевания составляет 2,7% среди мужчин в возрасте 45–49 лет, к 80 годам она возрастает до 24%.