Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (HHV-8/KSHV): история открытия и особенности.

Введение

Вид вируса

Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), является девятым известным человеческим герпесвирусом; его официальное название согласно Международному комитету по таксономии вирусов (ICTV) – человеческий гаммагерпесвирус 8, или HHV 8. Как и другие герпесвирусы, его неофициальные названия используются наряду с его официальным названием ICTV. Этот вирус вызывает саркому Капоши, рак, часто встречающийся у пациентов с СПИДом, мультицентрическую болезнь Кастельмана, связанную с HHV 8, и воспалительный цитокиновый синдром KSHV. Даже спустя много лет после открытия KSHV/HHV8, не существует известного метода лечения опухолеобразования, связанного с KSHV.

История

В 1872 году Мориц Капоси описал опухоль кровеносных сосудов (первоначально названную «идиопатической множественной пигментированной саркомой кожи»), которая впоследствии получила название саркома Капоши (KS). Первоначально считалось, что КС – редкая опухоль среди евреев и жителей Средиземноморья, пока позже не было установлено, что она чрезвычайно распространена среди населения Африки к югу от Сахары. Это привело к первым предположениям в 1950-х годах о возможной вирусной природе этой опухоли. С началом эпидемии СПИДа в начале 1980-х годов наблюдался резкий рост заболеваемости КС среди пациентов с СПИДом: до 50% зарегистрированных случаев СПИДа сопровождались этой опухолью – исключительно высокий уровень предрасположенности к раку. Тщательный анализ эпидемиологических данных, проведенный Валери Берал, Томасом Питерманом и Гарольдом Джаффе, привел этих исследователей к выводу, что КС вызывается неизвестным вирусом, передающимся половым путем, который редко приводит к развитию опухолей, если иммунная система хозяина не ослаблена, как при СПИДе. Уже в 1984 году ученые сообщали об обнаружении структур, напоминающих герпесвирусы, в опухолях КС при исследовании под электронным микроскопом. Ученые искали возбудителя КС, и более 20 факторов были предложены в качестве возможных причин, включая цитомегаловирус и сам ВИЧ. Патоген был окончательно идентифицирован в 1994 году Юаном Чангом и Патриком С. Муром, супругами, работавшими в Колумбийском университете, путем выделения фрагментов ДНК герпесвируса из опухоли KS, обнаруженной у пациента с СПИДом. Чанг и Мур использовали метод анализа репрезентативных различий (RDA) для идентификации KSHV, сравнивая опухолевую ткань KS от пациента с СПИДом с его собственной здоровой тканью. Логика эксперимента заключалась в том, что если вирус вызывает КС, то геномная ДНК в двух образцах должна быть идентичной, за исключением ДНК, принадлежащей вирусу. В своем первоначальном эксперименте RDA они выделили два небольших фрагмента ДНК, составлявших менее 1% всего вирусного генома. Эти фрагменты были сходны (но все же различны) с известными последовательностями герпесвирусов, что указывало на наличие нового вируса. На основе этих фрагментов исследовательская группа смогла секвенировать весь геном вируса менее чем через два года. Открытие этого герпесвируса вызвало значительные споры и научные разногласия, пока не было собрано достаточно данных, подтверждающих, что именно KSHV является причиной саркомы Капоши. В настоящее время известно, что вирус широко распространен среди населения Африки к югу от Сахары; промежуточные уровни инфекции наблюдаются среди населения Средиземноморья (включая Ливан, Саудовскую Аравию, Италию и Грецию), а низкие уровни – среди большинства населения Северной Европы и Северной Америки. Гомосексуальные и бисексуальные мужчины более восприимчивы к заражению (путями, которые пока не установлены), в то время как в развивающихся странах вирус передается не половым путем.

In 1872, Moritz Kaposi described a blood vessel tumor (originally called "idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin") that has since been eponymously named Kaposi's sarcoma (KS). KS was at first thought to be an uncommon tumor of Jewish and Mediterranean populations until it was later determined to be extremely common throughout sub Saharan African populations. This led to the first suggestions in the 1950s that this tumor might be caused by a virus. With the onset of the AIDS epidemic in the early 1980s, there was a sudden resurgence of KS affecting AIDS patients, with up to 50% of reported AIDS patients having this tumor—an extraordinary rate of cancer predisposition. Careful analysis of epidemiologic data by Valerie Beral, Thomas Peterman and Harold Jaffe, led these investigators to propose that KS is caused by an unknown sexually transmitted virus that rarely causes tumors unless the host becomes immunosuppressed, as in AIDS. As early as 1984, scientists reported seeing herpesvirus like structures in KS tumors examined under electron microscopy. Scientists had been searching for the agent causing KS, and over 20 agents were proposed as the possible cause, including cytomegalovirus and HIV itself. The pathogen was ultimately identified in 1994 by Yuan Chang and Patrick S. Moore, a wife and husband team at Columbia University, through the isolation of DNA fragments from a herpesvirus found in a KS tumor in an AIDS patient. Chang and Moore used representational difference analysis, or RDA, to find KSHV by comparing KS tumor tissue from an AIDS patient to his own unaffected tissue. The idea behind this experiment was that if a virus causes KS, the genomic DNA in the two samples should be precisely identical except for DNA belonging to the virus. In their initial RDA experiment, they isolated two small DNA fragments that represented less than 1% of the actual viral genome. These fragments were similar (but still distinct from) the known herpevirus sequences, indicating the presence of a new virus. Starting from these fragments, this research team was then able to sequence the entire genome of the virus less than two years later. The discovery of this herpesvirus sparked considerable controversy and scientific in fighting until sufficient data had been collected to show that indeed KSHV was the causative agent of Kaposi's sarcoma. The virus is now known to be a widespread infection of people living in sub Saharan Africa; intermediate levels of infection occur in Mediterranean populations (including Lebanon, Saudi Arabia, Italy, and Greece) and low levels of infection occur in most Northern European and North American populations. Gay and bisexual men are more susceptible to infection (through still unknown routes of sexual transmission) whereas the virus is transmitted through non sexual routes in developing countries.

COVID-19 и KSHV

В 2020 году было обнаружено, что инфицирование вирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, может индуцировать литическую реактивацию KSHV в организме человека, приводя к прекращению латентности вируса герпеса и началу формирования раковых клеток. Кроме того, было установлено, что некоторые препараты, используемые для лечения инфекции SARS-CoV-2, в частности, нафамостат и азитромицин, стимулируют продукцию зрелых вирионов, "потенциально индуцируя литическую реактивацию KSHV".

Эпидемиология

В 1970-х годах глобальная распространенность HHV 8 составляла от 2 до 10%. Серопревалентность HHV 8 значительно варьируется в географическом отношении, при этом уровень инфицирования в странах Северной Европы, Юго-Восточной Азии и стран Карибского бассейна составляет от 2 до 4%, в странах Средиземноморья – около 10%, а в странах Африки к югу от Сахары – около 40%. В Южной Америке уровень инфицирования в целом низок, но высок среди коренных народов. Даже внутри отдельных стран наблюдается значительная вариабельность между различными регионами: уровень инфицирования в Синьцзяне составляет около 19,2%, а в Хубэй (Китай) – около 9,5%. Хотя серопревалентность последовательно демонстрирует линейное увеличение с возрастом, в странах с высоким уровнем инфицирования может наблюдаться более высокая серопревалентность в более молодых возрастных группах. Уровень образования обратно коррелирует с уровнем инфицирования. В странах с низкой серопревалентностью HHV 8 в основном ограничивается пациентами с СПИДом и саркомой Капоши. В странах с высокой серопревалентностью инфицирование часто происходит в детстве, что указывает на вероятную передачу от матери ребенку через слюну. В замбийском исследовании у всех детей с саркомой Капоши матери были серопозитивны по HHV 8, в то время как не у всех детей, чьи матери страдали саркомой Капоши, был обнаружен HHV 8. В другом замбийском исследовании 13,8% детей были серопозитивны по HHV 8 к 4 годам. Серопревалентность не показала значительной зависимости от пола или семейного положения. Наиболее недавний общий предок вирусов, выделенных в Синьцзяне, датируется 2037 годами назад (наивысшая плотность вероятности 95% – 1843–2229 лет назад). Учитывая исторические связи между Средиземноморьем и Синьцзяном в римский период, представляется вероятным, что этот вирус был занесен в Синьцзян по Шелковому пути. Частота мутаций оценивается в замен на сайт в год (наивысшая плотность вероятности 95% – ). Однако глобальное распространение различных генотипов KSHV и потенциальные пути передачи требуют дальнейшего изучения. Типирование изолятов основано на вариабельном мембранном белке K1. Выделено шесть типов (A–F).

In the 1970s, the global prevalence rate for HHV 8 was 2 to 10%. The seroprevalence of HHV 8 varies significantly geographically and infection rates in northern European, southeast Asian, and Caribbean countries are between 2 4%, in Mediterranean countries at approximately 10%, and in sub Saharan African countries at approximately 40%. In South America, infection rates are low in general but are high among Amerindians. Even within individual countries, significant variation can be observed across different regions, with infection rates of about 19.2% in Xinjiang compared to about 9.5% in Hubei, China. Although seroprevalence has been consistently shown to increase with age in a linear manner, countries with high infection rates may see higher seroprevalence in younger age groups. Educational level has shown an inverse correlation with infection rates. In countries with low seroprevalence, HHV 8 is primarily limited to AIDS and KS patients. In countries with high seroprevalence, infection is frequent in childhood, indicating a likely mother to child transmission by saliva. In a Zambian survey, all children with KS had mothers who were positive for HHV 8, whereas not all children whose mothers had KS were HHV 8 positive. In another Zambian survey, 13.8% of children were seropositive for HHV 8 by age 4. Seroprevalence has not been shown to vary significantly because of gender or marital status. the most recent common ancestor for viruses isolated in Xinjiang was 2037 years (95% highest probability density 1843–2229 years) ago. Given the historical links between the Mediterranean and Xinjiang during the Roman period it seems likely that this virus was introduced to Xinjiang along the Silk Road. The mutation rate was estimated to be substitutions per site per year (95% highest probability density to ). However, the global distribution of different genotypes of KSHV and the potential transmission path need further studies. Typing of isolates is based on the variable K1 membrane protein. Six types are recognised (A–F).

Профилактика

Поскольку люди, инфицированные KSHV, могут бессимптомно распространять вирус, их половым партнерам следует соблюдать осторожность при незащищенном половом контакте и в ситуациях, когда во время полового акта возможно обмен слюной. Рекомендуется использовать презервативы при необходимости и избегать глубоких поцелуев с партнерами, инфицированными KSHV и ВИЧ, или со статусом которых вы не уверены.

Лечение

Саркома Капоши обычно представляет собой локализованную опухоль, которую можно лечить хирургическим путем или местным облучением. Химиотерапия препаратами, такими как липосомальные антрациклины или паклитаксел, может применяться, особенно при инвазивном заболевании. Антивирусные препараты, такие как ганцикловир, направленные на репликацию герпесвирусов, например KSHV, успешно использовались для предотвращения развития саркомы Капоши, однако после развития опухоли эти препараты малоэффективны или неэффективны вовсе. Для пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши наиболее эффективной терапией является высокоактивная антиретровирусная терапия для снижения ВИЧ-инфекции. У пациентов с СПИДом, получающих адекватное анти-ВИЧ лечение, отмечается до 90% снижение заболеваемости саркомой Капоши. Несмотря на то, что KSHV влияет на иммунную систему организма, существует значительная возможность клинического вмешательства для коррекции этих изменений. Одной из проблем является ингибиторная переэкспрессия в клетках, подавляющих иммунный ответ. Под воздействием длительной воспалительной стимуляции клетка-мишень становится неспособной реагировать, что приводит к развитию истощенного фенотипа. Активационная иммунотерапия способна восстановить и усилить функцию иммунных клеток. По сравнению с другими видами иммунотерапии, терапия, направленная на анти-PD-1 (антипрограммированный белок клеточной смерти 1) / PD-L1 (лиганд программируемой смерти 1), показала значительный успех. Вследствие инфекции KSHV моноциты увеличивают экспрессию PD-1, который является ингибирующей молекулой, и вызывают иммунный побег при многих типах опухолей. Высокая экспрессия PD-1 наблюдается в NK-клетках у пациентов с саркомой Капоши и ВИЧ, что приводит к развитию истощенного фенотипа. Антитела к PD-1 (ниволумаб или пембролизумаб) продемонстрировали выраженный противоопухолевый эффект. Ниволумаб в настоящее время находится на стадии I клинического исследования, а пембролизумаб показал свою эффективность в лечении пациентов с ВИЧ и саркомой Капоши на стадии I и проходит стадию II клинического исследования для лечения. Аналог талидомида – помолидомид также был одобрен FDA в 2011 году. Показано, что помолидомид восстанавливает экспрессию MHC I, что способствует представлению внутриклеточных белков цитотоксическим Т-клеткам, а также подавляет экспрессию PD-L1 и усиливает гибель CD8+ Т-клеток.

Kaposi's sarcoma is usually a localized tumor that can be treated either surgically or through local irradiation. Chemotherapy with drugs such as liposomal anthracyclines or paclitaxel may be used, particularly for invasive disease. Antiviral drugs, such as ganciclovir, that target the replication of herpesviruses such as KSHV have been used to successfully prevent development of Kaposi's sarcoma, although once the tumor develops these drugs are of little or no use. For patients with AIDS KS, the most effective therapy is highly active antiretroviral therapy to reduce HIV infection. AIDS patients receiving adequate anti HIV treatment may have up to a 90% reduction in Kaposi's sarcoma occurrence. Although KSHV affects the host immune system, there is ample chance for clinical intervention to recover this change. One challenge is overexpression inhibitory of target cell repress immune. Under longtime inflammation stimulation, the target cell becomes unable to respond, which leads to an exhausted phenotype. The activation immunotherapies can revive and enhance immune cell function. Comparing to other immunotherapies, therapies targeting the anti programmed cell death protein 1 (PD 1)/programmed death ligand 1 (PD L1) has been a great success. Because of KSHV infection, the monocytes increase the expression of PD 1, which is an inhibitory molecule, and cause immune escape in many tumor types. There is high PD 1 expression in NK cells from KS HIV patients and cause exhausted phenotype. The anti PD 1 antibody, (nivolumab or pembrolizumab), demonstrated a significant antitumor effect. Nivolumab is currently an ongoing phase I clinical trial, and Pembrolizumab has shown its function in treatment for HIV and KS patients in phase I and is in a phase II trial for treatment. A thalidomide analog medicine – Pomalidomide was also granted by the FDA in 2011. Pomalidomide was shown to recover the expression of MHC 1, which help cell display intracellular proteins to cytotoxic T cells, and it also can repress the expression of PD L1 and increase the CD8+ T cell killing.