Воспалительное заболевание мышц у пожилых людей

Введение

Воспалительные мышечные заболевания у пожилых людей

Инклюзионный миозит (IBM) (иногда называемый спорадическим инклюзионным миозитом, sIBM) является наиболее распространенным воспалительным мышечным заболеванием у пожилых людей. Болезнь характеризуется медленно прогрессирующей слабостью и истощением как проксимальных мышц (расположенных на туловище или рядом с ним), так и дистальных мышц (близко к рукам или ногам), наиболее заметной в сгибателях пальцев и разгибателях коленей. IBM часто путают с совершенно другим классом заболеваний, называемым наследственными инклюзионными миопатиями (hIBM). "M" в hIBM – это аббревиатура для "миопатии", в то время как "M" в IBM – для "миозита". При IBM, по-видимому, в мышцах параллельно происходят два процесса: аутоиммунный и дегенеративный. Воспаление проявляется в инфильтрации мышечных волокон иммунными клетками. Дегенерация характеризуется появлением полостей, отложений аномальных белков и нитевидных включений в мышечных волокнах. sIBM – редкое заболевание, распространенность которого составляет от 1 до 71 человека на миллион. Слабость развивается медленно (в течение месяцев или лет), асимметрично и неуклонно прогрессирует, приводя к выраженной слабости и истощению мышц рук и ног. IBM чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Пациенты могут стать неспособными выполнять повседневные действия и большинству из них требуются вспомогательные средства в течение 5–10 лет после появления симптомов. sIBM существенно не влияет на продолжительность жизни, но повышается риск серьезных травм вследствие падений. Распространенные ранние симптомы включают частые спотыкания и падения, а также затруднения при подъеме по лестнице. Может наблюдаться отвисание стопы в одной или обеих ногах. Частично причиной этой дисфункции является раннее вовлечение четырехглавой мышцы бедра. IBM также может привести к снижению способности к аэробным упражнениям. Это снижение, скорее всего, является следствием малоподвижного образа жизни, приводящего к атрофии мышц, часто связанной с симптомами IBM (т.е. прогрессирующая мышечная слабость, снижение подвижности и повышенная утомляемость). Поэтому одним из основных направлений лечения должно быть улучшение аэробной способности. Пациентам с sIBM обычно в конечном итоге требуется трость или ходунки, а в большинстве случаев инвалидная коляска становится необходимостью. "Прогрессирующий характер sIBM медленно приводит к тяжелой инвалидности. Функции пальцев могут быть значительно нарушены, например, при манипулировании ручками, ключами, кнопками и молниями, при открывании ручек и крепком рукопожатии. Становится трудно вставать со стула. Ходьба становится более неустойчивой. Могут происходить внезапные падения, иногда приводящие к серьезным травмам черепа или других костей, даже при ходьбе по незначительно неровной поверхности или из-за других незначительных нарушений равновесия вне дома или в помещении, из-за слабости четырехглавой мышцы бедра и ягодичных мышц, лишающих пациента автоматического поддержания осанки. Отвисание стопы может увеличить вероятность спотыкания. Может возникнуть дисфагия, обычно вызванная сужением верхней части пищевода, которое часто можно симптоматически улучшить в течение нескольких месяцев или лет с помощью бужирования, проводимого гастроэнтерологом или отоларингологом. Иногда может развиться слабость дыхательных мышц."

Inclusion body myositis (IBM) (/m//aI//ou//'//s//aI//t//I//s/) (sometimes called sporadic inclusion body myositis, sIBM) is the most common inflammatory muscle disease in older adults. The disease is characterized by slowly progressive weakness and wasting of both proximal muscles (located on or close to the torso) and distal muscles (close to hands or feet), most apparent in the finger flexors and knee extensors. IBM is often confused with an entirely different class of diseases, called hereditary inclusion body myopathies (hIBM). The "M" in hIBM is an abbreviation for "myopathy" while the "M" in IBM is for "myositis". In IBM, two processes appear to occur in the muscles in parallel, one autoimmune and the other degenerative. Inflammation is evident from the invasion of muscle fibers by immune cells. Degeneration is characterized by the appearance of holes, deposits of abnormal proteins, and filamentous inclusions in the muscle fibers. sIBM is a rare disease, with a prevalence ranging from 1 to 71 individuals per million. Weakness comes on slowly (over months to years) in an asymmetric manner and progresses steadily, leading to severe weakness and wasting of arm and leg muscles. IBM is more common in men than women. Patients may become unable to perform activities of daily living and most require assistive devices within 5 to 10 years of symptom onset. sIBM does not significantly affect life expectancy, The risk of serious injury due to falls is increased. Common early symptoms include frequent tripping and falling and difficulty going up stairs. Foot drop in one or both feet can occur. Part of the cause for this dysfunction is the early involvement of the quadriceps muscles. IBM can also result in diminished capacity for aerobic exercise. This decline is most likely a consequence of the sedentary lifestyle leading to disuse muscle atrophy that is often associated with the symptoms of IBM (i. e. progressive muscle weakness, decreased mobility, and increased level of fatigue). Therefore, one focus of treatment should be the improvement of aerobic capacity. Patients with sIBM usually eventually need to resort to a cane or a walker and in most cases, a wheelchair eventually becomes a necessity. "The progressive course of s IBM leads slowly to severe disability. Finger functions can become very impaired, such as manipulating pens, keys, buttons, and zippers, pulling handles, and firmly grasping handshakes. Arising from a chair becomes difficult. Walking becomes more precarious. Sudden falls, sometimes resulting in major injury to the skull or other bones, can occur, even from walking on minimally irregular ground or from other minor imbalances outside or in the home, due to weakness of quadriceps and gluteus muscles depriving the patient of automatic posture maintenance. A foot drop can increase the likelihood of tripping. Dysphagia can occur, usually caused by upper esophageal constriction that often can be symptomatically improved, for several months to years, by bougie dilation per a GI or ENT physician. Respiratory muscle weakness can sometimes eventuate."

Причины

Причина возникновения ИБМ неизвестна. IBM, вероятно, является результатом взаимодействия ряда генетических и факторов окружающей среды. Существуют две основные теории о том, как развивается sIBM. Одна из гипотез предполагает, что воспалительная иммунная реакция, вызванная неизвестным триггером – вероятно, не выявленным вирусом или аутоиммунным заболеванием – является основной причиной sIBM, а дегенерация мышечных волокон и аномалии белка – вторичными проявлениями. Несмотря на аргументы в пользу адаптивного иммунного ответа при sIBM, чисто аутоиммунная гипотеза несостоятельна из-за устойчивости заболевания к большинству видов иммунотерапии. Вторая точка зрения поддерживает теорию о том, что sIBM – это дегенеративное заболевание, связанное со старением мышечных волокон, и что аномальные, потенциально патогенные накопления белка в миофибриллах играют ключевую причинную роль в развитии sIBM (вероятно, до того, как активируется иммунная система). Эта гипотеза подчеркивает аномальное внутриклеточное накопление белков, агрегацию и неправильное сворачивание белков, ингибирование протеасом и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР). Далакас (2006) предположил, что цепочка событий приводит к развитию IBM: какой-то вирус, вероятно, ретровирус, запускает клонирование Т-клеток. Эти Т-клетки, по-видимому, под воздействием специфических антигенов проникают в мышечные волокна. У людей с sIBM мышечные клетки демонстрируют "маркеры", сигнализирующие иммунной системе об инфекции или повреждении (мышцы повсеместно экспрессируют антигены MHC I класса), и этот иммунный процесс приводит к гибели мышечных клеток. Хроническая стимуляция этих антигенов также вызывает стресс внутри мышечной клетки в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), и этого стресса может быть достаточно для поддержания Т-клеточного ответа (даже после исчезновения вируса). Кроме того, этот стресс может вызывать неправильное сворачивание белка. ЭР отвечает за обработку и сворачивание молекул, несущих антигены. При IBM мышечные волокна перегружены этими молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые переносят фрагменты антигенных белков, что приводит к усилению стресса ЭР и неправильному сворачиванию белка. Продолжая предыдущие исследования, группа Гринберга сообщила об обнаружении белка TDP 43 как очень выраженного, высокочувствительного и специфичного маркера IBM. Этот белок обычно находится в ядре, но при IBM обнаруживается в цитоплазме клетки. Этот важный прогресс должен помочь разработать новый метод скрининга IBM и может предоставить информацию для разработки терапевтического подхода.

The cause of IBM is unknown. IBM likely results from the interaction of a number of genetic and environmental factors. There are two major theories about how sIBM is caused. One hypothesis suggests that the inflammation immune reaction, caused by an unknown trigger – likely an undiscovered virus or an autoimmune disorder – is the primary cause of sIBM and that the degeneration of muscle fibers and protein abnormalities are secondary features. Despite the arguments "in favor of an adaptive immune response in sIBM, a purely autoimmune hypothesis for sIBM is untenable because of the disease's resistance to most immunotherapy." The second school of thought advocates the theory that sIBM is a degenerative disorder related to aging of the muscle fibers and that abnormal, potentially pathogenic protein accumulations in myofibrils play a key causative role in sIBM (apparently before the immune system comes into play). This hypothesis emphasizes the abnormal intracellular accumulation of many proteins, protein aggregation and misfolding, proteosome inhibition, and endoplasmic reticulum (ER) stress. Dalakas (2006) suggested that a chain of events causes IBM – some sort of virus, likely a retrovirus, triggers the cloning of T cells. These T cells appear to be driven by specific antigens to invade muscle fibers. In people with sIBM, the muscle cells display "flags" telling the immune system that they are infected or damaged (the muscles ubiquitously express MHC class I antigens) and this immune process leads to the death of muscle cells. The chronic stimulation of these antigens also causes stress inside the muscle cell in the endoplasmic reticulum (ER) and this ER stress may be enough to cause a self sustaining T cell response (even after a virus has dissipated). In addition, this ER stress may cause the misfolding of protein. The ER is in charge of processing and folding molecules carrying antigens. In IBM, muscle fibers are overloaded with these major histocompatibility complex (MHC) molecules that carry the antigen protein pieces, leading to more ER stress and more protein misfolding. Following up on earlier leads, the Greenberg group report finding that the protein TDP 43 is a very prominent and highly sensitive and specific feature of IBM. This protein is normally found within the nucleus but in IBM is found in the cytoplasm of the cell. This important advance should help develop a new screening technique for IBM and may provide clues in terms of a therapeutic approach

Генетика

sIBM не наследуется и не передается детям пациентов с IBM. Существуют генетические особенности, которые не являются прямой причиной IBM, но, по-видимому, предрасполагают к развитию IBM – наличие этой конкретной комбинации генов повышает восприимчивость к заболеванию. У примерно 67% пациентов с IBM наблюдается определенная комбинация генов человеческого лейкоцитарного антигена в участке 8.1 предкового гаплотипа в центральной части области MHC класса II. sIBM не передается по наследству из поколения в поколение, хотя восприимчивость к нему, связанная с генами, может передаваться. Обзор 2007 года пришел к выводу, что нет данных о вовлечении генов, ответственных за семейные или наследственные заболевания, в развитие sIBM.

Диагноз

Повышенные уровни креатинкиназы (КК) в крови (до ~10 раз превышающие норму) типичны для sIBM, однако у пораженных людей могут быть и нормальные уровни КК. Исследования электромиографии (ЭМГ) демонстрируют разнообразные отклонения, такие как повышенная инсерционная активность, усиленная спонтанная активность (потенциалы фибрилляции и острые волны). sIBM представляет собой сложную задачу для патолога, и даже при биопсии диагноз может оставаться неясным. Ранее диагноз инклюзионного миозита тела основывался на результатах биопсии мышц. Антитела к цитоплазматической 5'-нуклеотидазе (cN1A; NT5C1A) тесно связаны с этим состоянием. Существует вариант, наблюдаемый у нескольких братьев и сестер в одном поколении в нескольких семьях, который называется семейным воспалительным sIBM, но он не наследуется по поколениям.

Управление

По состоянию на 2019 год не существует стандартной схемы лечения для замедления или остановки прогрессирования заболевания. В основном лечение направлено на поддерживающую терапию. Программа физических упражнений должна преимущественно минимизировать риск травм у пациента и соответствовать его личным целям.

Другие сопутствующие заболевания

Когда sIBM был впервые описан, основной выявленной особенностью было воспаление мышц. Два других заболевания также характеризуются воспалением мышц, и sIBM был классифицирован вместе с ними. Это дерматомиозит (ДМ) и полимиозит (ПМ), и все три болезни назывались идиопатическими (неизвестного происхождения) миозитами или воспалительными миопатиями. Похоже, что sIBM и полимиозит имеют некоторые общие черты, особенно начальную последовательность активации иммунной системы, однако полимиозит развивается в течение недель или месяцев, не сопровождается последующей дегенерацией мышц и аномалиями белков, как при IBM, и, в отличие от IBM, полимиозит обычно хорошо поддается лечению. IBM часто путают (неправильно диагностируют) как полимиозит. Полимиозит, не реагирующий на лечение, вероятно, является IBM. Дерматомиозит имеет ряд схожих физических симптомов и гистопатологических признаков с полимиозитом, но проявляется кожной сыпью, не характерной для полимиозита или sIBM. Его причины могут быть иными и не связаны с полимиозитом или sIBM. Мутации в гене, кодирующем валозиносодержащий белок (VCP), вызывают мультисистемную протеинопатию (MSP), которая может проявляться, в частности, редкой формой инклюзионной миопатии.

Эпидемиология

Распространенность заболевания, согласно тщательному метаанализу 2017 года, составила 46 случаев на миллион населения.