Введение

Ирофулвен или 6-гидроксиметилацилфулвен (также известный как HMAF, или MGI 114) — экспериментальный противоопухолевый препарат. Он относится к классу лекарственных средств, называемых алкилирующими агентами. Он подавляет репликацию ДНК клеток с дефицитом нуклеотидной системы исправления в культуре. Ирофулвен является аналогом иллюдина S, сесквитерпенового токсина, содержащегося в грибе Jack 'o' Lantern (Omphalotus illudens). Первоначально соединение было синтезировано доктором Тревором МакМоррисом, а его противораковые свойства на мышах были обнаружены доктором Майклом Дж. Келнером. TOC

Лицензирование и клиническая разработка

Препарат был создан и запатентован Калифорнийским университетом в Сан-Диего (UCSD), а затем лицензирован американской биотехнологической компании MGI Pharma. Eisai приобрела MGI в 2007 году, и лицензия была возвращена UCSD, которая затем перелицензировала потенциальный противораковый препарат компании Lantern Pharma в 2015 году. Вскоре после этого препарат был сублицензирован компании Oncology Venture. Препарат прошел ряд клинических испытаний, в основном для опухолей поздней стадии, а также рака яичников и простаты, как правило, после предшествующего лечения карбоплатином и паклитакселом. Многоцентровое исследование фазы 2 с участием пациентов с рецидивирующим или персистирующим эпителиальным раком яичников или первичным перитонеальным раком показало хорошую переносимость, но ирофлувен продемонстрировал умеренную активность в качестве монотерапии. Ранее европейское исследование фазы I в комбинации с цисплатином показало существенные доказательства противоопухолевой активности. В этом исследовании ирофлувен показал быстрое выведение и высокую межпациентную вариабельность. Фармакокинетика платины и ирофлувена не указывала на лекарственные взаимодействия. Несмотря на умеренные успехи, демонстрирующие ограниченную эффективность при опухолях поздней стадии, которая статистически не была достаточно значимой для поддержки более масштабных клинических испытаний, Oncology Venture приняла решение стратифицировать популяции пациентов с использованием сопутствующих диагностических инструментов (биомаркеров) для прогнозирования результатов и, таким образом, отобрать подгруппу пациентов с помощью DRP (Drug Response Predictors), для которых лечение ирофлувеном будет наиболее эффективно. Oncology Venture Sweden AB инициировала два исследования фазы 2 по скринингу лекарственных препаратов в двух датских университетских больницах для лечения рака предстательной железы поздней стадии, в которые были включены 300 пациентов для скрининга, из которых только 27 будут отобраны для участия в исследовании фазы 2. Клиническое испытание все еще продолжается, и ожидается его завершение в середине 2024 года. С момента первого синтеза исследования с ирофлувеном значительно сократились за последнее десятилетие, и в настоящее время проводится только одно клиническое испытание.

Синтез

Сообщалось о синтезе ирофулвена.