Невирапин: описание, применение и противоречия

Введение

Химическое соединение

К распространенным побочным эффектам относятся сыпь, головная боль, тошнота, усталость и проблемы с печенью. Препарат, по-видимому, безопасен для применения во время беременности. Доступен в виде дженериков. Невирапин в составе тройной комбинации эффективно подавляет вирусную нагрузку при использовании в качестве начальной антиретровирусной терапии (т.е. у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию) – в качестве альтернативы эфавирензу. Как правило, этот препарат следует рассматривать только при очень низком уровне CD4-клеток.

Предотвращение передачи инфекции от матери ребенку

Хотя однократная доза невирапина, вводимая как матери, так и ребенку, снизила скорость передачи ВИЧ почти на 50% по сравнению с очень коротким курсом профилактики зидовудином (АЗТ) в клиническом исследовании, проведенном в Уганде, это исследование было обнаружено в расследовании Associated Press, которое выявило "небрежное ведение документации" и возможные случаи мошенничества. Последующее исследование в Таиланде показало, что профилактика с использованием однократной дозы невирапина в дополнение к зидовудину более эффективна, чем применение только зидовудина. Эти и другие исследования привели к тому, что Всемирная организация здравоохранения одобрила использование однократной дозы невирапина в качестве профилактической меры во многих развивающихся странах как экономически эффективный способ снижения передачи ВИЧ от матери ребенку. Однако в Соединенных Штатах угандийское исследование было признано имеющим недостатки, и по состоянию на 2006 год FDA не одобрило такую профилактику невирапином. Тем не менее, сторонники эксперимента HIVNET 012 утверждали, что недостатки этого эксперимента были в основном связаны с бюрократической некомпетентностью, в то время как данные об эффективности и безопасности однократной дозы невирапина, полученные в ходе этого исследования, были научно обоснованными и слишком важными, чтобы их игнорировать. Кроме того, утверждалось, что требовать от африканских исследователей, работающих в условиях ограниченных ресурсов, соблюдения тех же моральных и процедурных стандартов, что и их западные коллеги, нереалистично и может еще больше маргинализировать роль африканских исследователей в научном сообществе и замедлить развитие африканской науки. Другое клиническое исследование, посвященное "Использованию невирапина для предотвращения передачи ВИЧ от матери ребенку во время грудного вскармливания", было завершено в сентябре 2013 года. Основной проблемой этого подхода является то, что мутации резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) часто наблюдаются как у матерей, так и у младенцев после однократного приема невирапина и могут снизить эффективность будущих схем лечения, содержащих ННИОТ. Для снижения этого риска Рабочей группой Службы общественного здравоохранения США рекомендуется короткий курс лечения ламивудином/зидовудином для матери.

Побочные эффекты

Наиболее распространенным побочным эффектом невирапина является развитие легкой или умеренной сыпи (13%). Тяжелые или угрожающие жизни кожные реакции наблюдались у 1,5% пациентов, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и гиперчувствительность. В 2000 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило «черное предупреждение» для невирапина, предостерегая о возможности развития опасной для жизни печеночной токсичности и кожных реакций. Это привело к тому, что Министерство здравоохранения и социальных служб США (DHHS) рекомендовало ограничить применение невирапина пациентам с низким риском, если только польза для пациента явно не превышает риск. Рабочая группа Службы общественного здравоохранения США рекомендует проявлять осторожность при использовании невирапина во время беременности из-за проблем с токсичностью, которые могут усугубляться в период беременности. При применении этого препарата также наблюдались случаи синдрома иммунной реконституции и перераспределения жировой ткани. [18]

Кроме того, одновременное применение зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), который, как показано, индуцирует CYP3A4 и CYP1A2, или продуктов, содержащих зверобой, может значительно снизить уровни невирапина. Как нуклеозидные, так и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ) ингибируют одну и ту же мишень – фермент обратной транскриптазы, важнейший вирусный фермент, транскрибирующий вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозидных ИОТ, которые связываются с активным центром полимеразы, ненуклеозидные ИОТ (ННИОТ) связываются с гидрофобным карманом в субдомене p66, расположенном примерно в 10 ангстремах от активного центра (известном как карман ННИОТ). Таким образом, связывание ННИОТ с этим карманом ингибирует обратную транскрипцию механизмом, отличным от механизма действия нуклеозидных ИОТ. Невирапин не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет иную структуру, что обуславливает врожденную устойчивость к классу ННИОТ. Устойчивость к невирапину развивается быстро, если репликация вируса не подавлена полностью. Наиболее распространенными мутациями, наблюдаемыми после лечения невирапином, являются Y181C и K103N, которые также встречаются при применении других ННИОТ. Поскольку все ННИОТ связываются в одном и том же кармане, вирусные штаммы, устойчивые к невирапину, обычно также устойчивы к другим ННИОТ, эфавирензу и делавирдину. Однако ННИОТ второго поколения, такие как рилпивирин и этравирин, эффективны для лечения штаммов ВИЧ, устойчивых к невирапину и другим препаратам первого поколения этого класса.

История

Невирапин был открыт Карлом Д. Харгрейвом и его коллегами в компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., входящей в группу компаний Boehringer Ingelheim. Он защищен патентом США № 5,366,972 и соответствующими зарубежными патентами. Невирапин стал первым ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННРОТ), одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Препарат был одобрен для применения у взрослых 21 июня 1996 года, а у детей – 11 сентября 1998 года. Также он был одобрен в Европе в 1997 году.

Общество и культура

Бывший президент США Джордж Буш выделил 500 миллионов долларов в рамках программы PEPFAR на борьбу с эпидемией СПИДа в Африке, включая финансирование на приобретение невирапина и другие лекарства и программы. В Южной Африке кампания Treatment Action Campaign успешно подала в суд на правительство за отказ обеспечить широкую доступность невирапина. В деле "Министр здравоохранения против Treatment Action Campaign" Конституционный суд Южной Африки обязал правительство немедленно "устранить ограничения, препятствующие предоставлению невирапина для снижения риска передачи ВИЧ от матери ребенку в государственных больницах и клиниках, не являющихся исследовательскими и учебными центрами, [и] разрешить и обеспечить использование невирапина для снижения риска передачи ВИЧ от матери ребенку и сделать его доступным для этой цели в больницах и клиниках, когда, по мнению лечащего врача, действующего в консультации с главным врачом соответствующего учреждения, это медицински показано, что, при необходимости, должно включать в себя надлежащее тестирование и консультирование матери".