Введение

Минералокортикоидный стероидный гормон

Алдостерон является основным минералокортикоидным стероидным гормоном, вырабатываемым зоной гломерулозы коры надпочечников в надпочечнике. Он необходим для сохранения натрия в почках, слюнных железах, потовых железах и толстой кишке. Он играет центральную роль в гомеостатической регуляции артериального давления, уровня натрия (Na+) и калия (K+) в плазме крови, действуя преимущественно на минералокортикоидные рецепторы в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона. При нарушении регуляции алдостерон становится патогенным и способствует развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Алдостерон выполняет функцию, прямо противоположную предсердному натриуретическому гормону, секретируемому сердцем. Препараты, вмешивающиеся в секрецию или действие альдостерона, используются в качестве антигипертензивных средств, например, лизиноприл, который снижает артериальное давление, блокируя ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), что приводит к снижению секреции альдостерона. Общий эффект этих препаратов – снижение задержки натрия и воды, но увеличение задержки калия. Иными словами, эти препараты стимулируют выведение натрия и воды с мочой, одновременно блокируя выведение калия. Другим примером является спиронолактон, калийсберегающий диуретик стероидной спиролактоновой группы, который вмешивается в работу рецептора альдостерона (среди прочих), снижая артериальное давление описанным выше механизмом. Алдостерон был впервые выделен Сильвией Тайт (Симпсон) и Джимом Тайтом в 1953 году в сотрудничестве с Тадеушем Райхштейном.

Биосинтез

Кортикостероиды синтезируются из холестерина в зоне гломерулозы и зоне фасцикуляты коры надпочечников. Большинство стероидогенных реакций катализируются ферментами семейства цитохрома P450. Они локализованы в митохондриях и требуют адрендоксина в качестве кофактора (за исключением 21-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы). Альдостерон и кортикостерон имеют общую начальную часть биосинтетических путей. Завершающие этапы опосредованы альдостеронсинтазой (для альдостерона) или 11β-гидроксилазой (для кортикостерона). Эти ферменты почти идентичны (они обладают одинаковой функцией 11β-гидроксилирования и 18-гидроксилирования), но альдостеронсинтаза также способна осуществлять 18-окисление. Более того, альдостеронсинтаза находится в зоне гломерулозы на внешнем крае коры надпочечников, а 11β-гидроксилаза – в зоне гломерулозы и зоне фасцикуляты. Альдостеронсинтаза обычно отсутствует в других отделах надпочечников.

минералокортикоидные рецепторы

Стероидные рецепторы внутриклеточные. Комплекс альдостерон-минералокортикоидного рецептора (MR) связывается с ДНК с определенным элементом ответа на гормон, что приводит к ген-специфической транскрипции. Некоторые из транскрибированных генов критически важны для трансепителиального транспорта натрия, включая три субъединицы эпителиального натриевого канала (ENaC), Na+/K+ насосы и их регуляторные белки – сывороточную и глюкокортикоид-индуцированную киназу, а также фактор, индуцирующий канал, соответственно. MR стимулируется как альдостероном, так и кортизолом, но существует механизм, защищающий организм от избыточной стимуляции альдостероновых рецепторов глюкокортикоидами (такими как кортизол), которые в здоровом организме присутствуют в гораздо более высоких концентрациях, чем минералокортикоиды. Этот механизм основан на ферменте, называемом 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа (11β HSD). Этот фермент ко-локализуется с внутриклеточными рецепторами стероидов надпочечников и превращает кортизол в кортизон – относительно неактивный метаболит с низкой аффинностью к MR. Солодка, содержащая глицирретиновую кислоту, может ингибировать 11β HSD и вызывать синдром избытка минералокортикоидов.

Роль ренин-ангиотензиновой системы

Ангиотензин участвует в регуляции альдостерона и является ключевым регулятором. Ангиотензин II действует синергически с калием, а обратная связь по калию практически не работает при отсутствии ангиотензина II. Некоторая часть регуляции, опосредованной ангиотензином II, происходит косвенно из-за снижения кровотока через печень вследствие сужения капилляров. При уменьшении кровотока снижается и деградация альдостерона ферментами печени. Хотя для поддержания продукции альдостерона необходимо постоянное поступление кальция через кальциевые каналы, активируемые при низком напряжении, изолированные клетки зоны гломерулозы считаются невозбудимыми, поскольку зарегистрированные мембранные потенциалы слишком гиперполяризованы для открытия кальциевых каналов. Однако клетки зоны гломерулозы мыши в срезах надпочечников спонтанно генерируют колебания мембранного потенциала низкой частоты; эта врожденная электрическая возбудимость клеток зоны гломерулозы обеспечивает основу для генерации рекуррентного сигнала кальциевых каналов, который может контролироваться ангиотензином II и внеклеточным калием – двумя основными регуляторами продукции альдостерона.

Концентрация калия в плазме

Количество выделяемого плазменного ренина косвенно зависит от уровня калия в сыворотке крови, что, вероятно, определяется сенсорами в сонной артерии.

Адренокортикотропный гормон

Адренокортикотропный гормон (АКТГ), пептид гипофиза, также оказывает некоторое стимулирующее действие на альдостерон, вероятно, за счет стимуляции образования дезоксикортикостерона, предшественника альдостерона. Альдостерон повышается при кровопотере, во время беременности.

Роль симпатических нервов

Производство альдостерона также в той или иной степени подвержено нервному контролю, который интегрирует обратную зависимость от давления в сонной артерии, боль, позу и, вероятно, эмоции (тревогу, страх и враждебность) (включая хирургический стресс). Тревога повышает уровень альдостерона. Таким образом, животное получает преимущество, предвосхищая будущую потребность, возникающую при взаимодействии с хищником, поскольку слишком высокое содержание калия в сыворотке крови оказывает крайне негативное воздействие на нервную передачу.

Роль барорецепторов

Чувствительные к давлению барорецепторы находятся в стенках сосудов почти всех крупных артерий грудной клетки и шеи, но особенно много их в синусах сонных артерий и дуге аорты. Эти специализированные рецепторы чувствительны к изменениям среднего артериального давления. Повышение зарегистрированного давления приводит к увеличению частоты импульсов, генерируемых барорецепторами, и запускает отрицательную обратную связь, снижая системное артериальное давление. Выделение альдостерона вызывает задержку натрия и воды, что приводит к увеличению объема крови и, как следствие, повышению артериального давления, которое регистрируется барорецепторами. Для поддержания нормального гомеостаза эти рецепторы также обнаруживают низкое артериальное давление или уменьшение объема крови, что вызывает высвобождение альдостерона. Это приводит к задержке натрия в почках, задержке воды и увеличению объема крови.

Концентрация натрия в плазме

Уровни альдостерона изменяются обратно пропорционально потреблению натрия, определяемому через осмотическое давление. Крутизна реакции альдостерона на концентрацию калия в сыворотке крови почти не зависит от потребления натрия. Альдостерон повышается при низком потреблении натрия, однако скорость увеличения плазменного альдостерона при повышении уровня калия в сыворотке крови лишь незначительно ниже при высоком потреблении натрия, чем при низком. Таким образом, альдостерон обеспечивает сильную регуляцию калия при любом уровне потребления натрия, когда поступление калия достаточное, что обычно наблюдается в "примитивных" диетах.

Возвратная связь альдостерона

Обратная связь, обусловленная концентрацией альдостерона, носит неморфологический характер (то есть не связана с изменениями в количестве или структуре клеток) и выражена слабо, поэтому в краткосрочной перспективе преобладают электролитные механизмы обратной связи, если она не является следствием избыточной секреции ренина. Это приводит к артериальной гипертензии (высокому кровяному давлению), сопровождающейся гипокалиемией, которая обычно служит диагностической подсказкой. Вторичный гипералдостеронизм, напротив, обусловлен повышенной активностью системы ренин-ангиотензин. Синдром Конна – это первичный гипералдостеронизм, вызванный альдостеронпродуцирующей аденомой. В зависимости от причины и других факторов, гипералдостеронизм можно лечить хирургически и/или медикаментозно, например, с помощью антагонистов альдостерона. Отношение ренина к альдостерону является эффективным скрининговым тестом для выявления первичного гипералдостеронизма, связанного с аденомами надпочечников. Это наиболее чувствительный анализ крови для дифференциальной диагностики первичных и вторичных причин гипералдостеронизма. Кровь, взятая у пациента после более чем двух часов пребывания в вертикальном положении, более информативна, чем кровь, взятая в положении лежа. Перед проведением теста пациентам не следует ограничивать потребление соли, а гипокалиемию необходимо корректировать, поскольку она может подавлять секрецию альдостерона.

Гипоалдостеронизм

Тест стимуляции АКТГ для алдостерона может помочь установить причину гипоальдостеронизма. Низкий ответ альдостерона указывает на первичный гипоальдостеронизм надпочечников, а значительный ответ – на вторичный гипоальдостеронизм. Наиболее частой причиной этого состояния (и связанных с ним симптомов) является болезнь Аддисона, которая обычно лечится флудрокортизоном, обладающим значительно более длительным периодом полувыведения (1 день) в кровотоке.