Введение

Химическое соединение

Каберголин, продаваемый под торговой маркой Достинекс и другими, является дофаминергическим препаратом, используемым для лечения повышенного уровня пролактина, пролактином, болезни Паркинсона и других состояний. Принимается внутрь. Каберголин является производным спорыньи и мощным агонистом дофаминовых D2-рецепторов. Каберголин был запатентован в 1980 году и одобрен для медицинского применения в 1993 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Не указанные на этикетке

Каберголин иногда использовался в качестве дополнения к антидепрессантам группы СИОЗС, поскольку имеются данные о том, что он ослабляет некоторые побочные эффекты этих препаратов, такие как снижение либидо и аноргазмия. Также предполагается, что он может применяться в рекреационных целях для сокращения или устранения мужского рефрактерного периода, позволяя мужчинам испытывать множественные эякуляторные оргазмы в быстрой последовательности, что подтверждается как минимум двумя научными исследованиями. Кроме того, систематический обзор и метаанализ показали, что профилактическое лечение каберголином снижает частоту, но не тяжесть синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), не оказывая влияния на исход беременности у женщин, проходящих стимуляцию циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В исследовании на крысах было установлено, что каберголин снижает добровольное потребление алкоголя, возможно, за счет повышения экспрессии GDNF в вентральной тегментальной области. Он также может применяться для лечения синдрома беспокойных ног.

Беременность и лактация

О влиянии этого лекарственного средства во время беременности и лактации известно относительно мало. В некоторых случаях, когда планируется беременность, бромокриптин, являющийся аналогом, может быть альтернативой. Беременность: имеющиеся предварительные данные указывают на несколько повышенную частоту врожденных аномалий у пациенток, которые забеременели во время лечения каберголином. Однако, одно исследование пришло к выводу, что "воздействие каберголина на плод на ранних сроках беременности не увеличивает риск выкидыша или врожденных дефектов развития плода". Лактация: у крыс каберголин был обнаружен в материнском молоке. Поскольку неизвестно, наблюдается ли этот эффект у людей, при необходимости лечения каберголином обычно не рекомендуется грудное вскармливание. Подавление лактации: в некоторых странах каберголин (Dostinex) иногда используется для подавления лактации. Он также применяется в ветеринарии для лечения ложной беременности у собак.

Побочные эффекты

Побочные эффекты в основном зависят от дозы. Гораздо более серьезные побочные эффекты сообщаются при лечении болезни Паркинсона и (вне инструкции) при синдроме беспокойных ног, которые обычно требуют очень высоких доз. Побочные эффекты считаются легкими при использовании для лечения гиперпролактинемии и других эндокринных расстройств или гинекологических показаний, где типичная доза составляет одну сотую – одну десятую от дозы, применяемой при болезни Паркинсона. Каберголин требует медленного титрования дозы (2–4 недели при гиперпролактинемии, часто значительно дольше при других состояниях) для минимизации побочных эффектов. Чрезвычайно длительная биодоступность препарата может осложнять схемы дозирования во время титрования и требовать особых мер предосторожности. Каберголин считается наиболее переносимым вариантом лечения гиперпролактинемии, хотя более новый и менее изученный квинаголид может обеспечивать аналогичный благоприятный профиль побочных эффектов с более быстрыми сроками титрования. Приблизительно 200 пациентов с недавно диагностированной болезнью Паркинсона приняли участие в клиническом исследовании монотерапии каберголином. Семьдесят шесть (76) процентов сообщили, по крайней мере, об одном побочном эффекте. Эти побочные эффекты были преимущественно легкими или умеренными: со стороны желудочно-кишечного тракта: побочные эффекты отмечались крайне часто. Сорок три процента пациентов сообщили о побочных эффектах. Очень часто: тошнота (30%), запор (22%) и сухость во рту (10%). Часто: раздражение желудка (7%), рвота (5%) и диспепсия (2%). Психические расстройства и нарушения центральной нервной системы (ЦНС): в общей сложности 51 процент пациентов были затронуты. Очень часто: нарушения сна (сонливость 18%, бессонница 11%), головокружение (27%) и депрессия (13%). Часто: дискинезия (4%) и галлюцинации (4%). Сердечно-сосудистые: приблизительно у 30 процентов пациентов наблюдались побочные эффекты. Наиболее частыми были: гипотензия (10%), периферические отеки (14%) и неспецифические отеки (2%). Аритмии отмечались у 4,8%, сердцебиение – у 4,3%, а стенокардия – у 1,4%. В комбинированном исследовании с участием 2000 пациентов, также получавших леводопу, частота и тяжесть побочных эффектов были сопоставимы с монотерапией. Побочные эффекты, потребовавшие прекращения лечения каберголином, наблюдались у 15% пациентов. Дополнительными побочными эффектами были редкие случаи гематологических побочных эффектов и эпизодическое повышение уровня ферментов печени или креатинина в сыворотке крови без признаков или симптомов. Как и в случае с другими производными спорыньи, наблюдаются плеврит, экссудативное заболевание плевры, фиброз плевры, фиброз легких и перикардит. Эти побочные эффекты отмечаются менее чем у 2% пациентов. Они требуют немедленного прекращения лечения. Клиническое улучшение и нормализация рентгенологических данных обычно наблюдаются вскоре после отмены каберголина. Похоже, что доза, обычно используемая для лечения гиперпролактинемии, слишком мала, чтобы вызвать этот тип побочных эффектов.

болезнь клапанов сердца

В двух исследованиях, опубликованных в журнале New England Journal of Medicine 4 января 2007 года, каберголин был указан, наряду с перголидом, как причина развития пороков клапанного сердца. В результате этого FDA отозвало перголид с рынка США 29 марта 2007 года. Поскольку каберголин в США не одобрен для лечения болезни Паркинсона, а только для лечения гиперпролактинемии, препарат остаётся в продаже. Более низкие дозы, необходимые для лечения гиперпролактинемии, не связаны с клинически значимыми пороками клапанного сердца или регургитацией сердечных клапанов.

Взаимодействия

Взаимодействия с леводопой или селегилином не отмечались. Препарат не следует комбинировать с другими производными спорыньи. Антагонисты дофамина, такие как антипсихотики и метоклопрамид, ослабляют некоторые эффекты каберголина. Применение антигипертензивных препаратов требует тщательного контроля, поскольку их совместное применение может привести к выраженной гипотензии.

Фармакодинамика

+ Активность каберголина в различных участках Сродство (Ki [нМ]) Эффективность (Emax [%]) Действие D1 214–32 000 ? ? D2S 0,5–0,62 102 Полный агонист D2L 0,95 75 Частичный агонист D3 0,80–1,0 86 Частичный агонист D4 56 49 Частичный агонист D5 22 ? ? 5 HT1A 1,9–20 93 Частичный агонист 5 HT1B 479 102 Полный агонист 5 HT1D 8,7 68 Частичный агонист 5 HT2A 4,6–6,2 94 Частичный агонист 5 HT2B 1,2–9,4 123 Полный агонист 5 HT2C 5,8–692 96 Частичный агонист 5 HT3 >10 000 – – 5 HT4 3 000 ? ? 5 HT6 1 300 ? ? 5 HT7 2,5 ? Антагонист α1A 288–>10 000 0 Тихий антагонист α1B 60–1 000 ? ? α1D 166 ? ? α2A 12–132 0 Тихий антагонист α2B 17–72 0 Тихий антагонист α2C 22–364 0 Тихий антагонист α2D 3,6 ? ? H1 1 380 ? ? M1 >10 000 – – SERT >10 000 – – Примечания: Все участки – человеческие, за исключением α2D адренергического, который является крысиным (нет человеческого аналога). Каберголин является длительно действующим агонистом дофаминового рецептора D2. Исследования на крысах in vitro показывают прямое ингибирующее действие каберголина на секрецию пролактина в лактотрофных клетках гипофиза, а также снижение уровня пролактина в сыворотке крови у крыс с резерпинизацией. Хотя каберголин обычно описывается главным образом как агонист рецептора D2, он также обладает значительным сродством к дофамину D3 и D4, серотонину 5 HT1A, 5 HT2A, 5 HT2B и 5 HT2C, а также α2 адренергическим рецепторам, а также умеренным/низким сродством к дофамину D1, серотонину 5 HT7 и α1 адренергическим рецепторам. Каберголин действует как частичный или полный агонист на всех этих рецепторах, за исключением 5 HT7, α1 адренергических и α2 адренергических рецепторов, где он действует как антагонист.

Фармакокинетика

После приема однократной пероральной дозы всасывание каберголина из желудочно-кишечного тракта значительно варьируется, обычно происходя в течение 0,5–4 часов. Прием пищи не изменяет скорость его всасывания. Биодоступность у человека не установлена, поскольку препарат предназначен исключительно для перорального применения. У мышей и крыс абсолютная биодоступность составила 30 и 63 процента соответственно. Каберголин быстро и интенсивно метаболизируется в печени и выводится с желчью, а в меньшей степени – с мочой. Все метаболиты менее активны, чем исходное вещество, или полностью неактивны. У человека период полувыведения оценивается в 63–68 часов у пациентов с болезнью Паркинсона и в 79–115 часов у пациентов с опухолями гипофиза. Средний период полувыведения составляет 80 часов.

История

Каберголин был впервые синтезирован учеными, работавшими в итальянской фармацевтической компании Farmitalia Carlo Erba в Милане, которые экспериментировали с полусинтетическими производными алкалоидов спорыньи, и в 1980 году была подана заявка на патент. Первая публикация представляла собой научный тезис на конференции Общества нейронаук в 1991 году. Farmitalia Carlo Erba была приобретена компанией Pharmacia в 1993 году, которая, в свою очередь, была приобретена Pfizer в 2003 году. Каберголин впервые поступил в продажу в Нидерландах под названием Dostinex в 1992 году. Он стал дженериком в конце 2005 года после истечения срока действия патента в США.

Торговые марки

К торговым названиям каберголина относятся, в частности, Cabaser, Dostinex, Galastop (ветеринарный) и Kelactin (ветеринарный).

Исследования

Каберголин был изучен на одном человеке с болезнью Кушинга для снижения уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и достижения регрессии АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза.