Кіріспе

Химиялық қосылыс

Каберолин, Достинекс брендімен және басқа да сауда аттарымен сатылады, пролактин деңгейінің жоғарылауы, пролактинома, Паркинсон ауруы және басқа да жағдайларды емдеу үшін қолданылатын дофаминергиялық дәрі. Ол ауызға қабылданады. Каберолин – ергот туындысы және күшті дофамин D2 рецепторының агонисті. Каберолин 1980 жылы патенттелген және 1993 жылы медициналық қолдануға бекітілген. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті медициналық препараттар тізіміне енген.

Ескертпеден тыс

Кейде каберголин SSRI антидепрессанттарына қосымша ретінде қолданылады, себебі оның либидоның төмендеуі және аноргазмия сияқты осы препараттардың кейбір жанама әсерлерін күшсіздетуге қабілетті екенін көрсететін деректер бар. Сонымен қатар, ерлердің рефракторлық кезеңін қысқарту немесе жою мақсатымен рекреациялық қолданылуы мүмкін екені айтылады, бұл ерлерге бірнеше эякуляциялық оргазмды қысқа мерзім ішінде бастан кешіруге мүмкіндік береді, және кем дегенде екі ғылыми зерттеу осы пікірді қолдайды. Бұған қоса, жүйелі шолу және мета-талдау каберголинмен алдын ала емдеу аналық бездің гиперстимуляция синдромының (OHSS) жиілігін азайтады, бірақ ауырлығын жоқ, сонымен қатар ин витро ұрықтандыру (IVF) стимуляцияланған циклдарынан өтетін әйелдерде жүктіліктің нәтижелеріне кері әсер тигізбейді деген қорытындыға келді. Тағы да, егешқұйрықтарда жүргізілген зерттеу каберголиннің ерікті түрде алкоголь тұтынуды азайтатынын көрсетті, бұл, мүмкін, ventral tegmental area аймағында GDNF экспрессиясын арттыру арқылы жүзеге асырылады. Сонымен қатар, ол тынышсызданбас аяқ синдромын емдеуде қолданылуы мүмкін.

Жүктілік және бала емізетін кезең

Жүктілік және лактация кезінде осы дәрінің әсері туралы аз ғана мәлімет белгілі. Кейбір жағдайларда жүктілік күтілген кезде бромкриптинге көшу мүмкін. Жүктілік: қолда бар алдын ала мәліметтер каберголинмен емделу кезінде жүкті болған пациенттерде туа біткен аномалиялардың аздап көбейгенін көрсетеді. Алайда, бір зерттеуде «ерте жүктілік кезеңінде каберголинге ұрықтың ұшырауы түсік тастау немесе ұрық деформациясы қаупін арттырмайды» деген қорытынды жасалған. Лактация: Егеуқұйрықтарда каберголин ана сүтінде табылды. Бұл әсер адамдарда да болатыны белгісіз болғандықтан, каберголинмен емдеу қажет болған жағдайда, әдетте емшек сүтімен тамақтандыру ұсынылмайды. Лактацияны тоқтату: Кейбір елдерде каберголин (Dostinex) кейде лактацияны тоқтату үшін қолданылады. Сонымен қатар, ол иттерде жалған жүктілікті емдеу үшін ветеринарияда қолданылады.

Жанама әсерлер

Жағымсыз әсерлер көбінесе дозаға байланысты. Паркинсон ауруын емдеуде және (медициналық емес қолданылымда) тынышсыз аяқ синдромы кезінде айқын ауыр жағымсыз әсерлер тіркелді, олардың екеуі де әдетте өте жоғары дозаны қажет етеді. Гиперпролактинемия және басқа да эндокриндік бұзылыстар немесе гинекологиялық жағдайларды емдеуде қолданылатын кезде, әдеттегі доза Паркинсон ауруына қарағанда жүзден бірден он есеге дейін төмен болғанда, жағымсыз әсерлер жеңіл деп есептеледі. Жағымсыз әсерлерді азайту үшін каберголин дозасын бірте-бірте арттыру қажет (гиперпролактинемия кезінде 2–4 апта, басқа жағдайларда көбінесе одан да ұзақ). Препараттың өте ұзақ сіңу қабілеті дозалау режимін қиындатуы мүмкін және арнайы сақтық шараларын талап етеді. Каберголин гиперпролактинемияны емдеуде ең жақсы көтерілетін препарат болып саналады, бірақ жаңа және аз зерттелген кинаголид те тезірек дозалауға мүмкіндік беретін ұқсас жағымсыз әсерлер профилін ұсынуы мүмкін. Жаңа диагностикаланған Паркинсон ауруы бар шамамен 200 науқас каберголинмен монотерапияны зерттеуге қатысты. Жетпіс алты (76) пайызы кем дегенде бір жағымсыз әсерді хабарлады. Бұл жағымсыз әсерлер көбінесе жеңіл немесе орташа деңгейде болды. Асқазан-ішек жолы: Жағымсыз әсерлер өте жиі кездеседі. Науқастардың 53 пайызы жағымсыз әсерлерді сезінді. Өте жиі: Ауру (30%), іш қату (22%) және ауыздың құрғауы (10%). Жиі: Асқазанның тітіркенуі (7%), құсу (5%) және диспепсия (2%). Психикалық бұзылыстар және орталық нерв жүйесі (ОНЖ): Науқастардың 51 пайызы әсер етті. Өте жиі: Ұйқының бұзылуы (ұйқысыздық 18%, мазасыздық 11%), бас айналу (27%) және депрессия (13%). Жиі: дискинезия (4%) және галлюцинациялар (4%). Жүрек-қантамыр жүйесі: Науқастардың шамамен 30 пайызы жағымсыз әсерлерді бастан өткерді. Ең көп кездесетін жағдайлар: гипотония (10%), перифериялық ісіну (14%) және арнайы емес ісіну (2%). Аритмиялар 4,8%, жүрек қағудың жиілеуі 4,3%, ал стенокардия 1,4% жағдайда тіркелді. 2000 науқасқа леводопамен бірге жасалған зерттеуде жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығы монотерапияға ұқсас болды. Кездесетін жағымсыз әсерлер 15% науқаста каберголинмен емдеуді тоқтатуға себеп болды. Қосымша жағымсыз әсерлер гематологиялық жағымсыз әсерлердің сирек кездесетін жағдайлары және бауыр ферменттерінің немесе қандағы креатининнің белгілері мен симптомдары жоқ күйінде көтерілуі болды. Басқа эргота туындылары сияқты, плеврит, эксудативті плевра ауруы, плевралық фиброз, өкпе фиброзы және перикардит байқалады. Бұл жағымсыз әсерлер науқастардың 2% - дан кемінде кездеседі. Олар емдеуді дереу тоқтатуды талап етеді. Каберголинды тоқтатудан кейін клиникалық жақсару және рентгендік өзгерістердің қалыпқа келуі әдетте тез байқалады. Гиперпролактинемияны емдеу үшін қолданылатын әдеттегі доза осы типтегі жағымсыз әсерлерді тудырмау үшін жеткіліксіз төмен болуы мүмкін.

Жүрек қақпақшасы ауруы

2007 жылдың 4 қаңтарында «New England Journal of Medicine» журналында жарияланған екі зерттеуде каберголин мен перголид екеуі де жүрек қақпақшаларының ауруын тудыруға себеп болады деген тұжырым жасалды. Осының салдарынан FDA 2007 жылдың 29 наурызында перголидті АҚШ нарығынан алып тастады. Каберголин АҚШ-та Паркинсон ауруы үшін емес, гиперпролактинемия үшін бекітілгендіктен, препарат нарықта қалады. Гиперпролактинемияны емдеу үшін қажетті төмен дозалар клиникалық маңызды жүрек қақпақшаларының ауруына немесе жүрек қақпақшаларының жеткіліксіздігіне байланысты емес деп анықталды.

Өзара әрекеттесулер

Леводопа немесе селегилинмен ешқандай өзара әсерлер байқалған жоқ. Препаратты басқа ергота туындыларымен бірге қолдануға болмайды. Антипсихотиктер және метоклопрамид сияқты допамин антагонисттері каберголиннің кейбір әсерлерін күшсіздетеді. Артериялық қысымды төмендетуші препараттарды қолдануды қатаң бақылау қажет, себебі осы препараттардың бірге қолданылуы салдарынан тым төмен қысым болуы мүмкін.

Фармакодинамика

+ Каберголиннің әр түрлі нысандардағы әрекеті Нысанға жақындығы (Ki [nM]) Тиімділігі (Emax [%]) Әрекеті D1 214–32,000 ? ? D2S 0.5–0.62 102 Толық агонист D2L 0.95 75 Ішінара агонист D3 0.80–1.0 86 Ішінара агонист D4 56 49 Ішінара агонист D5 22 ? ? 5 HT1A 1.9–20 93 Ішінара агонист 5 HT1B 479 102 Толық агонист 5 HT1D 8.7 68 Ішінара агонист 5 HT2A 4.6–6.2 94 Ішінара агонист 5 HT2B 1.2–9.4 123 Толық агонист 5 HT2C 5.8–692 96 Ішінара агонист 5 HT3 >10,000 – – 5 HT4 3,000 ? ? 5 HT6 1,300 ? ? 5 HT7 2.5 ? Антагонист α1A 288–>10,000 0 Үнсіз антагонист α1B 60–1,000 ? ? α1D 166 ? ? α2A 12–132 0 Үнсіз антагонист α2B 17–72 0 Үнсіз антагонист α2C 22–364 0 Үнсіз антагонист α2D 3.6 ? ? H1 1,380 ? ? M1 >10,000 – – SERT >10,000 – – Ескертулер: Барлық нысандар адамнан, α2D адренергиялық – егеуқұйрықтан (адамда баламасы жоқ). Каберголин – ұзақ әрекет ететін дофамин D2 рецепторының агонисті. In vitro егеуқұйрық зерттеулерінде каберголин гипофиздің лактотрофты жасушаларында пролактин секрециясын тікелей тежеп, резерпинмен емделген егеуқұйрықтарда пролактин деңгейін төмендетеді. Каберголин көбінесе D2 рецепторының агонисті деп сипатталғанымен, дофамин D3 және D4, серотонин 5 HT1A, 5 HT2A, 5 HT2B және 5 HT2C, α2 адренергиялық рецепторларына, сондай-ақ дофамин D1, серотонин 5 HT7 және α1 адренергиялық рецепторларына да маңызды жақындығы бар. Каберголин 5 HT7, α1 адренергиялық және α2 адренергиялық рецепторларында антагонист ретінде әрекет ететіннен басқа, барлық рецепторларда жартылай немесе толық агонист ретінде әрекет етеді.

Фармакокинетика

Бір рет пероральді қабылдағаннан кейін каберголиннің асқазан-ішек жолынан сіңуі өте өзгермелі, әдетте 0,5-ден 4 сағатқа дейін жүреді. Тамақпен бірге қабылдау оның сіңу жылдамдығына әсер етпейді. Препарат тек ауыз арқылы қолдануға арналғандықтан, адам организміндегі биологиялық қолданылуы анықталған жоқ. Егеуқұйрықтар мен еліктерде абсолютті биологиялық қолданылу тиісінше 30 және 63 пайызды құрайды. Каберголин бауырда жылдам және толыққанды метаболизмге ұшырап, өтпен және аздаған мөлшерде зәрмен шығарылады. Барлық метаболиттер бастапқы препараттан гөрі аз белсенді немесе мүлдем белсенді емес. Паркинсон ауруымен ауыратын науқастарда адам организміндегі жартылай шығарылу уақыты 63-68 сағат, ал гипофиз ісігімен ауыратын науқастарда 79-115 сағатқа дейін бағаланады. Орташа жартылай шығарылу мерзімі 80 сағатты құрайды.

Тарих

Каберголин алғаш рет Миландағы Farmitalia Carlo Erba итальяндық фармацевтикалық компаниясында жұмыс істейтін ғалымдар тарапынан синтезделді, олар эргалоидтардың жартылай синтетикалық туындыларымен тәжірибе жасап жатқан болатын, және 1980 жылы патентке өтініш берілді. Алғашқы жарияланым 1991 жылы Нейробиологиялық қоғамның мәжілісіндегі ғылыми тезис болды. Farmitalia Carlo Erba компаниясы 1993 жылы Pharmacia компаниясымен, ал 2003 жылы Pfizer компаниясымен сатып алынды. Каберголин алғаш рет 1992 жылы Нидерландыда Dostinex деген атпен сатылды. АҚШ патентінің мерзімі бітіп, 2005 жылдың соңында ол аналогтық препарат ретінде қолжетімді болды.

Брендтер

Каберголиннің саудалық атаулары Cabaser, Dostinex, Galastop (ветеринариялық) және Kelactin (ветеринариялық) сияқты атауларды қамтиды.

Зерттеу

Кабарголин Кушинг синдромымен ауырған бір адамда адренокортикотроптық гормон (АКТГ) деңгейін төмендету және АКТГ өндіретін гипофиз аденомасын кері дамыту мақсатында зерттелді.