Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Форсколин (колеонол) — это лабдановый дитерпен, продуцируемый растением Coleus barbatus (бархатцелистник колючий, или голубой шпорник). Другие названия включают пашанабеди, индийский колеус, маканди, HL 362, мао хоу кяо руи хуа. Как и другие представители большого класса дитерпенов – растительных метаболитов, форсколин синтезируется из геранилгеранилпирофосфата (GGPP). Форсколин содержит уникальные функциональные элементы, включая наличие гетероциклического кольца, производного от тетрагидропирана. Форсколин широко используется в лабораторных исследованиях для повышения уровня циклического АМФ (cAMP) посредством стимуляции аденилатциклазы. Форсколин активирует фермент аденилциклазу и увеличивает внутриклеточную концентрацию cAMP. cAMP является важным вторичным посредником, необходимым для адекватного биологического ответа клеток на гормоны и другие внеклеточные сигналы. Он играет важную роль в межклеточной коммуникации в системе гипоталамус-гипофиз и в механизмах обратной связи регуляции гормонов, в частности, посредством индукции транскрипции гена кортикотропин-рилизинг-фактора. Циклический АМФ действует, активируя пути, чувствительные к cAMP, такие как протеинкиназа A и EPAC1.
Forskolin (coleonol) is a labdane diterpene produced by the plant Coleus barbatus (blue spur flower). Other names include pashanabhedi, Indian coleus, makandi, HL 362, mao hou qiao rui hua. As with other members of the large diterpene class of plant metabolites, forskolin is derived from geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP). Forskolin contains some unique functional elements, including the presence of a tetrahydropyran derived heterocyclic ring. Forskolin is commonly used in laboratory research to increase levels of cyclic AMP by stimulation of adenylate cyclase. Forskolin activates the enzyme adenylyl cyclase and increases intracellular levels of cAMP. cAMP is an important second messenger necessary for the proper biological response of cells to hormones and other extracellular signals. It is required for cell communication in the hypothalamus/pituitary gland axis and for the feedback control of hormones via induction of corticotropin releasing factor gene transcription. Cyclic AMP acts by activating cAMP sensitive pathways such as protein kinase A and EPAC1.
Деривативы
Его производные включают колфорсин даропат, NKH477 и FSK88, которые могут быть эффективнее форсколина в повышении уровня цАМФ. Эти производные могут найти применение в фармацевтике для лечения бронхоспазма и сердечной недостаточности.
Its derivatives include colforsin daropate, NKH477, and FSK88, which may be more potent than forskolin at raising cAMP. These derivatives may have pharmaceutical utility against bronchoconstriction and heart failure.
Химический синтез
Сообщается о полном химическом синтезе. Ключевым этапом этого химического синтеза является фотоциклизация синтетического промежуточного соединения в присутствии кислорода и метиленового синего, с последующей реакцией Дильса-Альдера с синглетным кислородом.
A total chemical synthesis has been reported. The key step of this chemical synthesis is photocyclization of a synthetic intermediate in presence of oxygen and methylene blue, followed by a singlet oxygen Diels Alder reaction.
Биосинтез
Гетероциклическое кольцо синтезируется после формирования транс-сконденсированных углеродных кольцевых систем, образованных циклизацией, инициированной карбокатионом. Оставшийся третичный карбокатион гасится молекулой воды. После депротонирования образовавшаяся гидроксигруппа становится свободной для формирования гетероциклического кольца. Эта циклизация может происходить либо за счет атаки кислорода спирта на аллильный карбокатион, образовавшийся в результате отщепления дифосфата, либо посредством аналогичного SN2'-подобного замещения дифосфата. В результате формируется основная кольцевая система форсколина (кольцо А). Дальнейшие модификации основной кольцевой системы А можно предположительно представить как серию реакций окисления, приводящих к образованию полиола B, который затем подвергается дальнейшему окислению и этерификации с образованием кетонной и ацетатной эфирной групп, присутствующих в форсколине. Однако, поскольку биосинтетический генный кластер не описан, предложенный синтез может быть неверным в отношении последовательности реакций окисления и этерификации, которые могут происходить в практически любом порядке.
The heterocyclic ring is synthesized after the formation of the trans fused carbon ring systems formed by a carbocation mediated cyclization. The remaining tertiary carbocation is quenched by a molecule of water. After deprotonation, the remaining hydroxy group is free to form the heterocyclic ring. This cyclization can occur either by attack of the alcohol oxygen onto the allylic carbocation formed by loss of diphosphate, or by an analogous SN2' like displacement of the diphosphate. This forms the core ring system A of forskolin. The remaining modifications of the core ring system A can putatively be understood as a series of oxidation reactions to form a poly ol B which is then further oxidized and esterified to form the ketone and acetate ester moieties seen in forskolin. However, because the biosynthetic gene cluster has not been described, this putative synthesis could be incorrect in the sequence of oxidation/esterification events, which could occur in almost any order.
Потеря жира
У животных форсколин или экстракты Coleus barbatus, содержащие форсколин, снижают потребление пищи, массу тела и жировую массу. У людей форсколин уменьшает жировую массу тела, одновременно увеличивая мышечную массу. У мышей экстракты Coleus forskohlii демонстрировали дозозависимую токсичность для печени, в то время как очищенный форсколин не проявлял токсичности для печени.
In animals, forskolin, or extracts of Coleus barbatus containing forskolin, reduce food intake, body weight, and fat mass. In humans, forskolin reduces body fat mass while increasing lean body mass. In mice, extracts of Coleus forskohlii exhibited dose dependent liver toxicity although purified forskolin did not exhibit liver toxicity.
Другое
Форсколин использовался в традиционной медицине для лечения сердечной недостаточности.
Forskolin has been used in traditional medicine for treating heart failure.