Апрепитант: химическое соединение и применение в борьбе с тошнотой и рвотой.

Введение

Химическое соединение

| legal AU = S4
| legal UK = POM
| legal US = Rx only
| legal US comment =
| legal EU = Rx only
| legal EU comment = Может применяться в сочетании с ондансетроном и дексаметазоном. Апрепитант относится к классу препаратов – антагонистов рецепторов нейрокинина 1. Производится компанией Merck & Co.

Медицинское применение

Апрепитант используется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV), и для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV). Также было показано, что он усиливает эффективность антагонистов рецепторов 5-HT3, таких как ондансетрон, и кортикостероида дексаметазона, которые также применяются для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Фармакокинетика

Перед началом клинических испытаний новый класс терапевтических средств должен быть охарактеризован в рамках доклинических исследований метаболизма и выведения. Средняя биодоступность составляет примерно 60-65%. Апрепитант преимущественно метаболизируется CYP3A4, с незначительным метаболизмом CYP1A2 и CYP2C19. В плазме человека было выявлено семь метаболитов апрепитанта, обладающих лишь слабой активностью. Являясь умеренным ингибитором CYP3A4, апрепитант может повышать плазменные концентрации сопутствующих лекарственных препаратов, метаболизируемых через CYP3A4. Специфическое взаимодействие продемонстрировано с оксикодоном, где апрепитант одновременно повышал эффективность и усиливал побочные эффекты оксикодона; однако не установлено, связано ли это с ингибированием CYP3A4 или с его антагонистическим действием на NK1. После внутривенного введения пролекарства апрепитанта (L 758298), которое быстро и полностью превращается в апрепитант, приблизительно 57% от общей радиоактивности выводится с мочой и 45% – с фекалиями. Неизмененное вещество в моче не выводится.

Структура и свойства

Апрепитант состоит из морфолинового ядра с двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода кольца. Эти заместители – трифторметил-1-фенилэтанол и фторфенильная группа. Апрепитант также имеет третий заместитель (триазолинон), соединенный с атомом азота морфолинового кольца. Он содержит три хиральных центра, расположенных очень близко друг к другу, которые в совокупности образуют аминоацетальную структуру. Его эмпирическая формула – C23H21F7N4O3.

Синтез

Вскоре после того, как Merck приступила к исследованиям по снижению тяжести и вероятности развития CINV, исследователи обнаружили, что апрепитант эффективен для профилактики. Исследователи работали над разработкой процесса получения апрепитанта и в короткий срок создали эффективный синтез вещества. Этот первоначальный синтез был признан работоспособным и оказался важным шагом на пути к коммерциализации; однако Merck решила, что процесс экологически неустойчив. Это было обусловлено тем, что для первоначального синтеза требовалось шесть стадий, многие из которых использовали опасные химические вещества, такие как цианид натрия, диметилтитаноцен и газообразный аммиак. Кроме того, для эффективности процесса на некоторых стадиях требовались криогенные температуры, а другие стадии приводили к образованию опасных побочных продуктов, таких как метан. Экологические проблемы, связанные с синтезом апрепитанта, стали настолько серьезными, что исследовательская группа Merck решила приостановить клинические испытания препарата и попытаться разработать альтернативный синтез апрепитанта. Этот рискованный шаг оказался оправданным, когда вскоре команда исследователей Merck разработала альтернативный и более экологически безопасный синтез апрепитанта. Новый процесс основан на объединении четырех соединений, схожих по размеру и сложности. Таким образом, это значительно более простой процесс, требующий всего три стадии, вдвое меньше, чем в исходном синтезе. Новый процесс начинается с присоединения энантиомерно чистого трифторметилированного фенилэтанола к рацемическому предшественнику морфолина. В результате желаемый изомер кристаллизуется на поверхности раствора, а нежелательный остается в растворе. Затем нежелательный изомер преобразуется в желаемый посредством асимметричной трансформации, индуцированной кристаллизацией. К концу этой стадии формируется вторичный амин – основа препарата. Вторая стадия включает присоединение фторфенильной группы к морфолиновому кольцу. После этого можно приступить к третьей и заключительной стадии, которая заключается в добавлении боковой цепи триазолинона к кольцу. После успешного завершения этой стадии получается стабильная молекула апрепитанта. Этот более оптимизированный путь позволяет получить примерно на 76% больше апрепитанта, чем исходный процесс, и значительно снижает эксплуатационные расходы. Кроме того, новый процесс сокращает количество необходимых растворителей и реагентов примерно на 80%, что позволяет сэкономить около 340 000 литров на тонну произведенного апрепитанта. В 2008 году в США был одобрен фосапрепитант – внутривенная форма апрепитанта.

Shortly after Merck initiated research into reducing the severity and likelihood of CINV, researchers discovered that aprepitant is effective in prevention. Researchers worked on coming up with a process to create aprepitant, and within a short period they came up with effective synthesis of the substance. This original synthesis was deemed to be workable and proved to be a crucial step in achieving commercialization; however, Merck decided that the process was not environmentally sustainable. This was due to the original synthesis requiring six steps, many of which needed dangerous chemicals such as sodium cyanide, dimethyltitanocene, and gaseous ammonia. In addition to this, for the process to be effective cryogenic temperatures were needed for some of the steps and other steps produced hazardous byproducts such as methane. The environmental concerns of the synthesis of aprepitant became so great that Merck research team decided to withdraw the drug from clinical trials and attempt to create a different synthesis of aprepitant. The gamble of taking the drug out of clinical trials proved to be successful when shortly afterwards the team of Merck researchers came up with an alternative and more environmentally friendly synthesis of aprepitant. The new process works by four compounds of similar size and complexity being fused together. This therefore is a much simpler process and requires only three steps, half the number of the original synthesis. The new process begins by enantiopure trifluoromethylated phenyl ethanol being joined to a racemic morpholine precursor. This results in the desired isomer crystallizing on the top of the solution and the unwanted isomer remaining in the solution. The unwanted isomer is then converted to the desired isomer through a crystallization induced asymmetric transformation. By the end of this step a secondary amine, the base of the drug, is formed. The second step involves the fluorophenyl group being attached to the morpholine ring. Once this has been achieved the third and final step can initiated. This step involved a side chain of triazolinone being added to the ring. Once this step has been successfully completed a stable molecule of aprepitant has been produced. This more streamlined route yields around 76% more aprepitant than the original process and reduces the operating cost by a significant amount. In addition, the new process also reduces the amount of solvent and reagents required by about 80% and saving an estimated 340,000L per ton of aprepitant produced. In 2008, fosaprepitant, an intravenous form of aprepitant was approved in the United States.

Большая депрессия

Планы по разработке аппрепитанта в качестве антидепрессанта были отозваны. Впоследствии другие исследования с антагонистами рецепторов NK1, казопитантом и орвепитантом, продемонстрировали многообещающие результаты. Помимо предположений о том, что степень занятости рецепторов ПЭТ не следует регулярно использовать для ограничения дозировки при новых медицинских показаниях для этого класса препаратов, или что для обеспечения стабильного психофармакологического или иного терапевтического эффекта может потребоваться занятость более 99% человеческих рецепторов, результаты оказались неудовлетворительными.

Синдром каннабиноидной гиперемезы

Апрепитант был определен как обладающий значительным потенциалом в лечении продолжительных эпизодов рвоты у людей с синдромом каннабиноидной гиперэмезии. Этот синдром характеризуется тошнотой, циклической рвотой и схваткообразными болями в животе, возникающими в результате длительного и частого употребления каннабиса. Стандартные противорвотные средства первой линии, такие как ондансетрон и прохлорперазин, часто оказываются неэффективными при лечении синдрома каннабиноидной гиперэмезии.