Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Дрогбокс
| Бақыланған өрістер = өзгертілген
| тексерілген = 457136600
| сурет = Aprepitant.svg
| ені = 200
| сипаттама = Апрепитанттың құрылымдық формуласы
| сурет2 = Aprepitant 3D ball.png
| ені2 = 200
| сипаттама2 = Апрепитант молекуласының шарлы-сабақты моделі
Drugbox
| Watchedfields = changed
| verifiedrevid = 457136600
| image = Aprepitant. svg
| width = 200
| alt = Structural formula of aprepitant
| image2 = Aprepitant 3D ball. png
| width2 = 200
| alt2 = Ball and stick model of the aprepitant molecule
| саудалық атауы = Emend, Cinvanti, Aponvie
| Drugs.com =
| MedlinePlus = a604003
| DailyMedID = Aprepitant
| жүктілік AU = B1
| қолдану жолдары = Ауыз арқылы
| класы = NK1 рецепторларының антагонисттері, құсуға қарсы дәрілер
| ATC префиксі = A04
| ATC суффиксі = AD12
| tradename = Emend, Cinvanti, Aponvie
| Drugs. com =
| MedlinePlus = a604003
| DailyMedID = Aprepitant
| pregnancy AU = B1
| routes of administration = By mouth
| class = NK1 receptor antagonists, antiemetics
| ATC prefix = A04
| ATC suffix = AD12
| заңды AU = S4
| заңды UK = POM
| заңды US = Rx ғана
| заңды US түсініктемесі =
| заңды EU = Rx ғана
| заңды EU түсініктемесі = Ондансетрон және дексаметазонмен бірге қолданылуы мүмкін. Апрепитант нейрокинин 1 рецепторларының антагонисттері класына жататын дәрілік зат. Оны Merck & Co компаниясы шығарады.
| legal AU = S4
| legal UK = POM
| legal US = Rx only
| legal US comment =
| legal EU = Rx only
| legal EU comment = It may be used together with ondansetron and dexamethasone. Aprepitant belongs to the class of neurokinin 1 receptor antagonists medications. It is made by Merck & Co.
Медициналық қолданыстар
Апрепитант химиотерапия салдарынан болатын ауру мен құсудың (CINV) және операциядан кейінгі ауру мен құсудың (PONV) алдын алу үшін қолданылады. Сонымен қатар, ол 5 HT3 рецепторларының антагонисттері ондансетрон және кортикостероид дексаметазонның тиімділігін арттырады, олар да химиотерапия тудырған ауру мен құсудың алдын алуға қолданылады.
Aprepitant is used to prevent chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV) and to prevent postoperative nausea and vomiting (PONV). It has also been shown to increase the activity of the 5 HT3 receptor antagonists ondansetron and the corticosteroid dexamethasone, which are also used to prevent nausea and vomiting caused by chemotherapy.
Фармакокинетика
Клиникалық сынақтарға дейін жаңа терапиялық заттар класын клиникалық алдындағы метаболизм және шығарылу зерттеулері арқылы сипаттау қажет. Орташа биожетімділік шамамен 60-65% құрайды. Апрепитант негізінен CYP3A4 ферменті арқылы, ал CYP1A2 және CYP2C19 ферменттері арқылы аз мөлшерде метаболизденеді. Адам плазмасында апрепитанттың жеті метаболиті анықталды, олардың барлығының әсері нашар. CYP3A4 ферментінің орташа ингибиторы ретінде, апрепитант CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа дәрілік препараттардың плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Оксикодонмен нақты өзара әрекеттесулер байқалды, онда апрепитант оксикодонның тиімділігін арттырып, жанама әсерлерін күшейтеді; бірақ бұл CYP3A4 ингибициясының нәтижесі ме, әлде NK1 антагонистік әрекетінен болып жатыр ма, әлі белгісіз. Апрепитанттың 14C изотопымен белгіленген продәрмегін (L 758298) тамырға енгізгеннен кейін, ол тез және толық түрде апрепитантқа айналады, жалпы радиоактивтіліктің шамамен 57% несеппен, ал 45% нәжіспен шығарылады. Өзгермеген күйде зат несеппен шығарылмайды.
Before clinical testing, a new class of therapeutic agent has to be characterized in terms of preclinical metabolism and excretion studies. Average bioavailability is found to be around 60 65%. Aprepitant is metabolized primarily by CYP3A4 with minor metabolism by CYP1A2 and CYP2C19. Seven metabolites of aprepitant, which are only weakly active, have been identified in human plasma. As a moderate inhibitor of CYP3A4, aprepitant can increase plasma concentrations of co administered medicinal products that are metabolized through CYP3A4. Specific interaction has been demonstrated with oxycodone, where aprepitant both increased the efficacy and worsened the side effects of oxycodone; however it is unclear whether this is due to CYP3A4 inhibition or through its NK 1 antagonist action. Following IV administration of a 14C labeled prodrug of aprepitant (L 758298), which is converted rapidly and completely to aprepitant, approximately 57% of the total radioactivity is excreted in the urine and 45% in feces. No unchanged substance is excreted in urine.
Құрылымы мен қасиеттері
Апрепитант морфолин ядросынан тұрады, оған екі топ іргелес сақина көміртектеріне бекітілген. Бұл топтар – трифторметилденген 1-фенилэтанол және фторфенил тобы. Апрепитанттың үшінші тобы (триазолинон) морфолин сақинасының азотына қосылған. Онда үш хиральді орталық өте жақын орналасқан, олар бірігіп аминоацеталь құрылымын құрайды. Оның эмпирикалық формуласы C23H21F7N4O3.
Aprepitant is made up of a morpholine core with two substituents attached to adjacent ring carbons. These substitute groups are trifluoromethylated 1 phenylethanol and fluorophenyl group. Aprepitant also has a third substituent (triazolinone), which is joined to the morpholine ring nitrogen. It has three chiral centres very close together, which combine to produce an amino acetal arrangement. Its empirical formula is C23H21F7N4O3.
Синтез
Merck компаниясы CINV ауруының ауырлығын және даму мүмкіндігін азайту бойынша зерттеулерді бастағаннан кейін көп ұзамай, зерттеушілер апрепитанттың алдын алуда тиімді екенін анықтады. Зерттеушілер апрепитант жасау процесін ойлап тапты және қысқа мерзім ішінде олар осы затты тиімді синтездеуге қол жеткізді. Бұл бастапқы синтез жұмыс істейтіндей деп танылды және коммерциялық өндіріске қол жеткізудегі маңызды қадам болды; алайда, Merck компаниясы бұл процестің экологиялық тұрақты емес екенін шешті. Мұның себебі, бастапқы синтез алты қадамнан тұрды, олардың көпшілігіне натрий цианиді, диметилтитаноцен және газ тәрізді аммиак сияқты қауіпті химиялық заттар қажет болды. Бұған қоса, процестің тиімді болуы үшін кейбір қадамдарда криогендік температуралар қажет болды, ал басқа қадамдар метан сияқты зиянды қосалқы өнімдерді тудырды. Апрепитант синтезінің экологиялық мәселелері соншалықты өршіп кетті, Merck зерттеу тобы препаратты клиникалық сынақтардан шығарып алып, апрепитанттың жаңа синтезін жасауға тырысты. Препаратты клиникалық сынақтан алып тастаудың қауіпті екені шындыққа айналды, өйткені көп ұзамай Merck зерттеушілерінің тобы апрепитанттың балама және экологиялық таза синтезін ойлап тапты. Жаңа процесс бойынша, ұқсас мөлшердегі және күрделілігіндегі төрт қосылыс біріктіріледі. Бұл әлдеқайда қарапайым процесс және тек үш қадамды қажет етеді, бұл бастапқы синтездің жартысынан кем. Жаңа процесс рацемиялық морфолин прекурсорына қосылған энантиотаза трифторметилденген фенилэтанолдан басталады. Бұл қажетті изомердің ерітінді бетінде кристалдануына және қажетсіз изомердің ерітіндіде қалуына әкеледі. Қажетсіз изомер кристалдану арқылы асимметриялық түрлендіру арқылы қажетті изомерге айналдырылады. Осы қадамның соңында препараттың негізі болып табылатын екінші амин пайда болады. Екінші қадамда фторфенил тобы морфолин сақинасына қосылады. Осы орындалғаннан кейін үшінші және соңғы қадам басталады. Бұл қадамда сақинаға триазолинонның бүйірлік тізбегі қосылады. Бұл қадам сәтті аяқталғаннан кейін, апрепитанттың тұрақты молекуласы түзіледі. Бұл оңайлатылған жол бастапқы процесске қарағанда шамамен 76% көбірек апрепитант береді және пайдалану шығындарын айтарлықтай төмендетеді. Сонымен қатар, жаңа процесс қажетті еріткіштер мен реагенттердің мөлшерін шамамен 80% -ға азайтады және өндірілген әр тонна апрепитант үшін шамамен 340 000 литр үнемдейді. 2008 жылы Америка Құрама Штаттарында апрепитанттың венаға енгізілетін түрі – фосапрепитант мақұлданды.
Shortly after Merck initiated research into reducing the severity and likelihood of CINV, researchers discovered that aprepitant is effective in prevention. Researchers worked on coming up with a process to create aprepitant, and within a short period they came up with effective synthesis of the substance. This original synthesis was deemed to be workable and proved to be a crucial step in achieving commercialization; however, Merck decided that the process was not environmentally sustainable. This was due to the original synthesis requiring six steps, many of which needed dangerous chemicals such as sodium cyanide, dimethyltitanocene, and gaseous ammonia. In addition to this, for the process to be effective cryogenic temperatures were needed for some of the steps and other steps produced hazardous byproducts such as methane. The environmental concerns of the synthesis of aprepitant became so great that Merck research team decided to withdraw the drug from clinical trials and attempt to create a different synthesis of aprepitant. The gamble of taking the drug out of clinical trials proved to be successful when shortly afterwards the team of Merck researchers came up with an alternative and more environmentally friendly synthesis of aprepitant. The new process works by four compounds of similar size and complexity being fused together. This therefore is a much simpler process and requires only three steps, half the number of the original synthesis. The new process begins by enantiopure trifluoromethylated phenyl ethanol being joined to a racemic morpholine precursor. This results in the desired isomer crystallizing on the top of the solution and the unwanted isomer remaining in the solution. The unwanted isomer is then converted to the desired isomer through a crystallization induced asymmetric transformation. By the end of this step a secondary amine, the base of the drug, is formed. The second step involves the fluorophenyl group being attached to the morpholine ring. Once this has been achieved the third and final step can initiated. This step involved a side chain of triazolinone being added to the ring. Once this step has been successfully completed a stable molecule of aprepitant has been produced. This more streamlined route yields around 76% more aprepitant than the original process and reduces the operating cost by a significant amount. In addition, the new process also reduces the amount of solvent and reagents required by about 80% and saving an estimated 340,000L per ton of aprepitant produced. In 2008, fosaprepitant, an intravenous form of aprepitant was approved in the United States.
Үлкен депрессия
Апрепитантты антидепрессант ретінде дамыту жоспарлары кері тартылды. Содан кейін, NK1 рецепторларының антагонисттері – казопитант және орвепитант қатысқан басқа да сынақтар үміттендірерлік нәтижелер көрсетті. Осы класс үшін жаңа медициналық жағдайлар бойынша дозаны шектеу үшін ПЭТ рецепторларының толуын күнделікті пайдалануға болмайды деген ұсыныстардан және психофармакологиялық немесе басқа да емдік әсерлер үшін 99% - дан жоғары адам рецепторларының толуы қажет болуы мүмкін деген пікірлерден өзге, нәтижелер нашар болды.
Plans to develop aprepitant as an antidepressant have been withdrawn. Subsequently, other trials with NK1 receptor antagonists, casopitant and orvepitant, have shown promising results. Beyond suggestions that PET receptor occupancy must not be used routinely to cap dosing for new medical indications for this class, or that > 99% human receptor occupancy might be required for consistent psycho pharmacological or other therapeutic effects, to poor.
Каннабиноидтық гипермезистік синдром
Апрепитанттың каннабиноидты гипермезис синдромымен ауыратын адамдардағы ұзаққа созылған құсу эпизодтарын емдеуде жоғары тиімділігі анықталды. Бұл синдром ұзақ және жиі қолданылатын марихуанаға байланысты пайда болатын құсу, циклдік құсу және іштің ауыруымен сипатталады. Ондансетрон және прохлорперазин сияқты стандартты бірінші қатарлы құсуға қарсы препараттар каннабиноидты гипермезис синдромын емдеуде көбінесе тиімсіз болады.
Aprepitant has been identified as having strong potential in treating protracted vomiting episodes in individuals with cannabinoid hyperemesis syndrome. This syndrome is characterized by nausea, cyclical vomiting, and cramping abdominal pain resulting from prolonged, frequent cannabis use. Standard first line anti emetics such as ondansetron and prochlorperazine are often ineffective in treating cannabinoid hyperemesis syndrome.