Диабетическая нефропатия: причины, симптомы (протеинурия, гипертония, снижение eGFR) и прогрессирование хронической болезни почек. Лечение и профилактика.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Хроническая потеря функции почек
Chronic loss of kidney function
Диабетическая нефропатия, также известная как диабетическое заболевание почек, – это хроническая потеря функции почек, возникающая у людей с сахарным диабетом. Диабетическая нефропатия является одной из основных причин хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) во всем мире. Для многих форм ХБП характерна триада: протеинурия или альбуминурия (выделение белка с мочой), повышение артериального давления с развитием гипертензии и последующее снижение почечной функции. Потеря белка с мочой вследствие повреждения гломерул может быть значительной, вызывая гипоальбуминемию и, как следствие, генерализованные отеки (эдему), известные как нефротический синдром. Кроме того, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ или eGFR) может постепенно снижаться с нормального значения более 90 мл/мин/1,73 м2 до менее 15, при котором пациенту диагностируется терминальная стадия почечной недостаточности. Обычно это медленно прогрессирующее заболевание, развивающееся в течение многих лет. Патофизиологические нарушения при диабетической нефропатии обычно начинаются с длительно существующего плохо контролируемого уровня глюкозы в крови. За этим следуют многочисленные изменения в фильтрующих единицах почек – нефронах (в каждой взрослой почке их обычно от 750 000 до 1,5 миллиона). Изначально происходит сужение выносящих артериол и расширение приносящих артериол, что приводит к гломерулярной капиллярной гипертензии и гиперфильтрации, особенно по мере старения нефронов. Адаптация к гиперфильтрации парадоксальным образом вызывает дальнейшее повреждение нежных гломерулярных капилляров, связанное с напряжением сдвига, усиление протеинурии, повышение артериального давления и замкнутый круг дополнительного повреждения нефронов и снижения общей почечной функции. Одновременно происходят изменения в самом гломеруле: утолщение базальной мембраны, расширение щелевых пор подоцитов, увеличение числа мезангиальных клеток и увеличение мезангиального матрикса. Этот матрикс проникает в гломерулярные капилляры, образуя отложения, называемые узелками Киммельштейля-Уилсона. Мезангиальные клетки и матрикс могут постепенно расширяться и занимать весь гломерул, блокируя фильтрацию. Состояние диабетической нефропатии можно контролировать, измеряя два показателя: количество белка в моче (протеинурию) и анализ крови на креатинин сыворотки. Уровень протеинурии отражает степень повреждения функционирующих гломерул. Значение креатинина сыворотки можно использовать для расчета расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ или eGFR), которая отражает процент гломерул, утративших способность фильтровать кровь. Лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), которые расширяют выносящую из гломерула артериолу, тем самым снижая артериальное давление в гломерулярных капиллярах, может замедлить (но не остановить) прогрессирование заболевания. Считается, что три класса противодиабетических препаратов – агонисты ГПП-1, ингибиторы ДПП-4 и ингибиторы SGLT2 – также замедляют прогрессирование диабетической нефропатии. Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной стадии почечной недостаточности и серьезным осложнением, которое поражает примерно четверть взрослых с диабетом в Соединенных Штатах. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности часто требуется гемодиализ и, в конечном итоге, трансплантация почки для восстановления утраченной функции почек. Диабетическая нефропатия связана с повышенным риском смерти, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний.
Diabetic nephropathy, also known as diabetic kidney disease, is the chronic loss of kidney function occurring in those with diabetes mellitus. Diabetic nephropathy is the leading causes of chronic kidney disease (CKD) and end stage renal disease (ESRD) globally. The triad of protein leaking into the urine (proteinuria or albuminuria), rising blood pressure with hypertension and then falling renal function is common to many forms of CKD. Protein loss in the urine due to damage of the glomeruli may become massive, and cause a low serum albumin with resulting generalized body swelling (edema) so called nephrotic syndrome. Likewise, the estimated glomerular filtration rate (eGFR) may progressively fall from a normal of over 90 ml/min/1.73m2 to less than 15, at which point the patient is said to have end stage renal disease. It usually is slowly progressive over years. Pathophysiologic abnormalities in diabetic nephropathy usually begin with long standing poorly controlled blood glucose levels. This is followed by multiple changes in the filtration units of the kidneys, the nephrons. (There are normally about 750,000–1.5 million nephrons in each adult kidney). Initially, there is constriction of the efferent arterioles and dilation of afferent arterioles, with resulting glomerular capillary hypertension and hyperfiltration particularly as nephrons become obsolescent and the adaption of hyperfiltration paradoxically causes further shear stress related damage to the delicate glomerular capillaries, further proteinuria, rising blood pressure and a vicious circle of additional nephron damage and decline in overall renal function. Concurrently, there are changes within the glomerulus itself: these include a thickening of the basement membrane, a widening of the slit membranes of the podocytes, an increase in the number of mesangial cells, and an increase in mesangial matrix. This matrix invades the glomerular capillaries and produces deposits called Kimmelstiel Wilson nodules. The mesangial cells and matrix can progressively expand and consume the entire glomerulus, shutting off filtration. The status of diabetic nephropathy may be monitored by measuring two values: the amount of protein in the urine proteinuria; and a blood test called the serum creatinine. The amount of the proteinuria reflects the degree of damage to any still functioning glomeruli. The value of the serum creatinine can be used to calculate the estimated glomerular filtration rate (eGFR), which reflects the percentage of glomeruli which are no longer filtering the blood. Treatment with an angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker, which dilates the arteriole exiting the glomerulus, thus reducing the blood pressure within the glomerular capillaries, may slow (but not stop) progression of the disease. Three classes of diabetes medications – GLP 1 agonists, DPP 4 inhibitors, and SGLT2 inhibitors– are also thought to slow the progression of diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy is the most common cause of end stage renal disease and is a serious complication that affects approximately one quarter of adults with diabetes in the United States. Affected individuals with end stage kidney disease often require hemodialysis and eventually kidney transplantation to replace the failed kidney function. Diabetic nephropathy is associated with an increased risk of death in general, particularly from cardiovascular disease.
Признаки и симптомы
Симптомы проявляются через 5–10 лет после начала заболевания. Обычно первым симптомом является частое мочеиспускание ночью, или ноктурия. Другие симптомы включают усталость, головные боли, общее недомогание, тошноту, рвоту, частое мочеиспускание днем, потерю аппетита, зуд кожи и отеки ног.
The onset of symptoms is 5 to 10 years after the disease begins. A usual first symptom is frequent urination at night: nocturia. Other symptoms include tiredness, headaches, a general feeling of illness, nausea, vomiting, frequent daytime urination, lack of appetite, itchy skin, and leg swelling.
Факторы риска
Не у всех пациентов с диабетом развивается диабетическая нефропатия. Основными факторами риска, повышающими вероятность развития диабетической нефропатии, являются:
* Семейный анамнез диабетической нефропатии.
* Определенные гены, связанные с ДН. (Однако прямая связь пока не установлена. Один из этих генов – APOL1, который, как было установлено, связан с нефропатией у афроамериканцев.)
* Определенные расовые группы (афроамериканцы, мексикано-американцы и индейцы пима подвержены более высокому риску).
Not all patients with diabetes go on to develop diabetic nephropathy. The main risk factors that increase the likelihood of developing diabetic nephropathy are:
A family history of diabetic nephropathy certain genes have been identified that are associated with DN. ( However, no direct correlation has been established yet. One of these genes is APOL1, which has been found to be associated with nephropathy in African American individuals.) Certain racial groups (African Americans, Mexican Americans, and Pima Indians are at higher risk).
Патофизиология
Прогрессирование диабетической нефропатии включает различные клинические стадии: гиперфильтрацию, микроальбуминурию, макроальбуминурию, нефротическую протеинурию, прогрессирующую хроническую болезнь почек, приводящую к терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD). Повреждение затрагивает все отделы почки: гломерулус, почечные канальцы, сосудистую систему (афферентные и эфферентные почечные артериолы) и интерстиций. Почечный фиброз является конечным общим путем развития ДН. Этот фиброз является результатом множества механизмов, включая почечные гемодинамические изменения, нарушения метаболизма глюкозы, связанные с окислительным стрессом, а также воспалительные процессы и сверхактивную систему ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС). Считается, что патофизиология диабетической нефропатии включает взаимодействие гемодинамических и метаболических факторов. Гемодинамические факторы включают повышение системного и внутригломерулярного давления, а также чрезмерную активацию РААС. Исследования показали, что при диабете различные факторы стимулируют РААС, которая является одним из важнейших звеньев патофизиологии диабетической нефропатии. Вследствие повышенной нагрузки фильтруемой глюкозы происходит увеличение экспрессии натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) в проксимальных канальцах, который обеспечивает обратный транспорт натрия и глюкозы в кровоток. Это приводит к снижению доставки хлорида натрия к макуле денса в дистальных канальцах, стимулируя высвобождение ренина и чрезмерную активацию РААС. Гиперфильтрация – одна из самых ранних характеристик ДН. Предложено несколько механизмов, вызывающих гиперфильтрацию. Один из них заключается в том, что по мере гипертрофии гломерул площадь фильтрации первоначально увеличивается. Другой возможный механизм состоит в том, что аномальный сосудистый контроль при диабетической нефропатии приводит к снижению сопротивления афферентных гломерулярных артериол и увеличению сопротивления эфферентных гломерулярных артериол, что приводит к чистому увеличению почечного кровотока (RBF) и скорости клубочковой фильтрации (GFR). Гломерулярная гиперфильтрация и нарушение регуляции РААС приводят к повышению внутригломерулярного давления, вызывая напряжение эндотелиальных клеток, мезангиальных клеток и подоцитов. Это усугубляет дисфункцию, вызванную метаболическими эффектами гипергликемии. Метаболические факторы включают образование продуктов поздней гликирования (AGEs), которые играют центральную роль в патофизиологии многих осложнений сахарного диабета, включая сердечно-сосудистые. AGEs – это химические группы, образующиеся при неферментативной реакции редуцирующего сахара (глюкозы в данном случае) с аминогруппой, преимущественно лизином и аргинином, присоединенными к белкам, липидам и нуклеиновым кислотам. Эти продукты гликирования накапливаются в белках коллагена сосудистой стенки, образуя необратимый комплекс сшитых AGEs. Важным механизмом действия AGEs является опосредованный рецептором путь, в первую очередь через рецептор для продуктов поздней гликирования (RAGE). RAGE – это рецептор трансдукции сигнала, обнаруженный в ряде типов клеток, включая макрофаги, эндотелиальные клетки, почечные мезангиальные клетки и подоциты в гломеруле. Связывание AGEs с рецепторами RAGE усиливает продукцию цитозольных активных форм кислорода (ROS), а также стимулирует внутриклеточные молекулы, такие как протеинкиназа C (PKC), NFκB и активацию факторов роста TGFβ и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Эти факторы, наряду с гемодинамическими изменениями, приводят к повреждению подоцитов, окислительному стрессу, воспалению и фиброзу. По мере прогрессирования повреждения функция почек снижается, а базальная мембрана клубочков (GBM) становится более проницаемой и менее эффективной в фильтрации. Это сопровождается постоянным снижением почечной функции.
The disease progression of diabetic nephropathy involves various clinical stages: hyperfiltration, microalbuminuria, macroalbuminuria, nephrotic proteinuria to progressive chronic kidney disease leading to end stage renal disease (ESRD). The damage is exerted on all compartments of the kidney: the glomerulus, the renal tubules, the vasculature (afferent and efferent renal arterioles) and the interstitium. Renal fibrosis is the final common pathway of DN. This fibrosis is a product of multiple mechanisms including renal hemodynamic changes, glucose metabolism abnormalities associated with oxidative stress as well as inflammatory processes and an overactive renin angiotensin aldosterone system (RAAS). The pathophysiology of diabetic nephropathy is thought to involve an interaction between hemodynamic and metabolic factors. Hemodynamic factors include an increase in systemic and intraglomerular pressure, as well as the over activation of the RAAS. Studies have shown that in the setting of diabetes, various factors stimulate the RAAS, which is one of the most important pathways in diabetic nephropathy pathophysiology. Due to the higher load of filtered glucose, there is an up regulation in the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) in the proximal tubules, which cotransports sodium and glucose back into circulation. This leads to a decrease in the delivery of sodium chloride to the macula densa in the distal tubules, promoting the release of renin and over activating RAAS. Hyperfiltration is one of the earliest features of DN. Several mechanisms have been proposed to cause hyperfiltration. One of these mechanisms is that as glomeruli becomes hypertrophied, filtration surface area initially increases. Another possible mechanism is that abnormal vascular control in diabetic nephropathy leads to a reduction in afferent glomerular arteriolar resistance and an increase in efferent glomerular arteriolar resistance, leading to a net increase in renal blood flow (RBF) and glomerular filtration rate (GFR). Glomerular hyperfiltration and an aberrant regulation of RAAS lead to increased intraglomerular pressure, causing stress on the endothelial cells, the mesangial cells and the podocytes. This exacerbates the dysfunction caused by the metabolic effects of hyperglycemia. Metabolic factors include the formation of advanced glycation end products (AGEs), which have a central role in the pathophysiology of many of the complications of diabetes mellitus, including cardiovascular complications. AGEs are chemical groups that form when a reducing sugar (glucose in this case) reacts non enzymatically with an amine group, predominantly lysine and arginine, which are attached on proteins, lipids and nucleic acids. These glycation products accumulate on the proteins of vessel wall collagen, forming an irreversible complex of cross linked AGEs. An important way AGEs exert their effect is through a receptor mediated mechanism, most importantly by the receptor for advanced glycation end products (RAGE). RAGE is a signal transduction receptor found on a number of cell types including macrophages, endothelial cells, renal mesangial cells and podocytes in the glomerulus. Bindings of AGEs to RAGE receptors enhances production of cytosolic Reactive Oxygen Species (ROS) as well as stimulates intracellular molecules such as Protein Kinase C (PKC), NF κB and the activation of growth factors TGF B and vascular endothelial growth factor (VEGF). These factors, along with the hemodynamic changes that occur, lead to podocyte injury, oxidative stress, inflammation and fibrosis. As injury worsens, kidney function decreases and glomerular basement membrane (GBM) become more permeable and less efficient at filtration. This is accompanied by a steady decline in kidney function.
Сценическая постановка
Для клинической оценки степени повреждения при этом (и любом другом) заболевании почек определяется креатинин сыворотки и используется для расчета расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Нормальная eGFR составляет 90 мл/мин/1,73 м2 или более. Терваерт и соавторы предложили следующую классификацию, основанную на данных биопсии:
+Гистопатологическая стадия Класс Описание и критерии I Легкие или неспецифические изменения при световой микроскопии и подтвержденное электронной микроскопией утолщение базальной мембраны клубочков (GBM): GBM > 395 нм (у женщин), GBM > 430 нм (у мужчин). IIa Умеренное расширение мезангиума в более чем 25% наблюдаемого мезангиума. Площадь мезангиальной пролиферации меньше площади капиллярного клубочка. IIb Выраженное расширение мезангиума в более чем 25% наблюдаемого мезангиума. Площадь мезангиальной пролиферации меньше площади капиллярного клубочка. III Наличие как минимум одного убедительного случая узлового склероза (лезия Киммельштиля-Вильсона). IV Распространенный диабетический гломерулосклероз в более чем 50% клубочков.
To clinically stage the degree of damage in this (and any) kidney disease, the serum creatinine is determined and used to calculate the estimated glomerular filtration rate (eGFR). Normal eGFR is equal to or greater than 90ml/min/1.73 m2. On biopsy, the following classification has been suggested by Tervaert et al. :
+Histopathologic staging Class Description and criteria I Mild or nonspecific changes on light microscopy and conformed GBMthickening proven by electron microscopy: GBM > 395 nm (female), GBM > 430 nm (male). IIa Mild mesangial expansion in >25% of the observed mesangium. Area of mesangial proliferation < area of capillary cavity. IIb Severe mesangial expansion in >25% of the observed mesangium. Area of mesangial proliferation < area of capillary cavity. III At least one convincing nodular sclerosis (Kimmelstiel Wilson lesion). IV Advanced diabetic glomerulosclerosis in >50% of glomeruli.
Биомаркеры
Хотя альбуминурия является наиболее часто используемым маркером ДН, она обладает ограниченной чувствительностью, поскольку у многих пациентов с диабетической нефропатией наблюдается снижение СКФ и гломерулосклероз без немедленного повышения альбуминурии. В настоящее время изучается множество новых маркеров, которые потенциально могут выявлять диабетическую нефропатию на более ранних стадиях и определять риск прогрессирования. Цистатин С – это белок, который свободно фильтруется в гломерулах, после чего реабсорбируется и катаболизируется в клетках почечных канальцев. Его концентрация в сыворотке не зависит от мышечной массы, что делает его более точным при оценке СКФ, чем концентрация креатинина в сыворотке.
Although albuminuria is the most frequently used marker of DN, it has a limited sensitivity as many patients with diabetic nephropathy experience GFR loss and glomerulosclerosis without immediate elevation in albuminuria. Many novel markers are currently being studied that potentially detect diabetic nephropathy at earlier stages and identify progression risk. Cystatin C is a protein that is freely filtered in the glomeruli before it is reabsorbed and catabolized in the renal tubular cells. Its serum level is independent of muscle mass, making more accurate at estimating GFR than creatinine serum levels.
Лечение
Целью лечения является замедление прогрессирования поражения почек и контроль связанных с ним осложнений. В настоящее время лечение диабетической нефропатии сосредоточено на четырех основных направлениях: снижение сердечно-сосудистого риска, контроль гликемии, контроль артериального давления, а также ингибирование системы РААС.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Снижение сердечно-сосудистого риска: у пациентов с сахарным диабетом значительно повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, который также является независимым фактором риска почечной недостаточности. Поэтому важно агрессивно контролировать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом и, в частности, у пациентов с диабетической нефропатией. Основными компонентами лечения сердечно-сосудистых заболеваний являются отказ от курения, липидснижающая терапия (например, статины), а также регулярные физические упражнения и здоровое питание. У пациентов с заболеванием почек аторвастатин предпочтительнее других статинов, поскольку он не требует коррекции дозы в зависимости от СКФ.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Контроль гликемии: многочисленные исследования показали положительное влияние улучшения гликемического контроля на клинические исходы у пациентов с диабетической нефропатией. Интенсивный контроль гликемии также снижает частоту других осложнений ДМ, таких как ретинопатия и нейропатия. Контроль гликемии поддерживается в основном инсулином у пациентов с диабетом 1-го типа и гипогликемическими средствами и/или инсулином у пациентов с диабетом 2-го типа. Исследования показали снижение микрососудистых осложнений диабетической нефропатии при целевом значении HbA1c 7%. Дальнейшее снижение HbA1c не коррелировало с улучшением исходов и, следовательно, не рекомендуется большинству пациентов, поскольку это может увеличить риск гипогликемических эпизодов.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Контроль артериального давления: многочисленные рандомизированные клинические исследования продемонстрировали пользу снижения систолического артериального давления до <140 мм рт. ст. у пациентов с диабетической нефропатией. Высокое артериальное давление связано с ускоренным развитием микроальбуминурии, протеинурии и снижением функции почек. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II особенно полезны для снижения артериального давления и замедления прогрессирования нефропатии у пациентов с диабетом. Более интенсивное снижение артериального давления (125-130/80) у пациентов с сахарным диабетом показало снижение риска прогрессирования диабетической нефропатии, а также других диабетических осложнений. Некоторым пациентам может потребоваться двойная терапия для адекватного контроля давления, в этом случае блокаторы кальциевых каналов или диуретики являются хорошим вариантом терапии второго ряда.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Ингибирование РААС: ингибирование может быть достигнуто с помощью различных методов терапии, в основном ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина, прямых ингибиторов ренина и антагонистов минералокортикоидов. Ингибирование РААС доказано как наиболее эффективный метод замедления прогрессирования диабетической нефропатии на всех стадиях. Хотя блокада РААС с использованием более чем одного препарата может дополнительно снизить протеинурию, риск нежелательных явлений (таких как гиперкалиемия, острое повреждение почек) перевешивает потенциальную пользу. Поэтому рекомендуется использовать только один препарат у пациентов с диабетом, имеющих гипертонию или любые признаки микроальбуминурии или диабетической нефропатии.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Около половины инсулина метаболизируется и выводится почками. Это означает, что по мере ухудшения функции почек на фоне ДН, некоторые пациенты с инсулинозависимым ДМ могут обнаружить, что их обычные дозы инсулина действуют дольше, чем обычно, или что они испытывают учащающиеся гипогликемические эпизоды. Также важно тщательно контролировать функцию почек для правильной дозировки лекарственных препаратов, выводимых почками. Некоторые из наиболее часто используемых нефротоксичных препаратов – это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен. При ухудшении функции почек может также потребоваться соблюдение почечной диеты для предотвращения осложнений, таких как гиперкалиемия и метаболический ацидоз. Некоторые данные свидетельствуют о том, что ограничение потребления белка с пищей может замедлить прогрессирование ДН, но необходимы дополнительные доказательства для подтверждения этой пользы. Пациенты с диабетической нефропатией могут прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности и нуждаться в трансплантации почки или гемодиализе.
The goals of treatment are to slow the progression of kidney damage and control related complications. Management of diabetic nephropathy currently centers over four main areas: Cardiovascular risk reduction, glycemic control, blood pressure control as well as inhibition of the RAAS system. Cardiovascular risk reduction: Patients with diabetes mellitus are at significantly increased risk of cardiovascular disease, which is also an independent risk factor for kidney failure. Therefore, it is important to aggressively manage cardiovascular risk factors in patients with diabetes mellitus and in particular those with diabetic nephropathy. The main components of managing cardiovascular disease is with tobacco cessation, lipid lowering therapies (e. g., statins) as well as regular exercise and healthy eating. In patients with kidney disease, atorvastatin is preferred over other statins as it does not require dose adjustment based on GFR. Glycemic control: Multiple studies have found a positive effect of improved glycemic control on clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy. Intensive glycemic control also reduces the rate of other DM complications, such as retinopathy and neuropathy. Glycemic control is maintained mainly with insulin in patients with Type 1 DM and with hypoglycemic agents and/or insulin in patients with type 2 DM. Studies showed a decrease in microvascular complications of diabetic nephropathy with a target goal HbA1c concentration of 7%. Further reduction in the HbA1c did not correlate with better outcomes and is thus not recommended in most patients as it could increase the risk of hypoglycemic episodes. Blood pressure control: Multiple randomized clinical trials have demonstrated a benefit of decreasing systolic blood pressure to <140 mmHg in patients with diabetic nephropathy. High blood pressure is associated with accelerated development of microalbuminuria, over proteinuria and declining kidney function. Angiotensin converting enzyme inhibitors, as well as angiotensin II receptor blockers, are particularly helpful in patients with diabetes to lower blood pressure and slow the progression of nephropathy. More intensive blood pressure lower (125 130/<80) in patients with diabetic mellitus has been shown to decrease the risk of progression of diabetic nephropathy as well as other diabetic complications. Some patients might require dual therapy to adequately control pressure, in which case calcium channel blockers or diuretics are a good second line option. RAAS inhibition: Inhibition can be achieved with multiple therapies, mainly ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, direct renin inhibitors, and mineralocorticoid antagonists. RAAS inhibition has been proven to be the most effective therapy to slow the progression of diabetic nephropathy in all stages. Although RAAS blockade using more than one agent may further reduce proteinuria, the risk of adverse events (such as hyperkalemia, acute kidney injury) outweigh the potential benefits. Therefore, it is recommended that only one agent is used in patients with DM who have hypertension or any signs of microalbuminuria or diabetic nephropathy. About half of insulin is metabolized and cleared by the kidneys. This means that as kidney function worsens in the setting of DN, some patients with insulin dependent DM may find that their regular insulin doses are lasting longer than normal, or that they are experiencing an increasing frequency of hypoglycemic episodes. It is also crucial to closely monitor kidney function to properly dose medications that are cleared by the kidneys. Some of the most commonly used nephrotoxic medications are non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen. With worsening kidney function, it might also be necessary to follow a renal diet to avoid complications such as hyperkalemia and metabolic acidosis. Some evidence suggests that limiting dietary protein could slow the progression of DN, but further evidence is needed to confirm this benefit. Patients with diabetic nephropathy might go on to develop end stage renal disease and require kidney transplantation or hemodialysis.
Новые методы лечения
Относительно новый препарат, одобренный для лечения сахарного диабета, – это ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Механизм действия этого препарата заключается в блокировании натрий-глюкозного котранспортера в проксимальных канальцах почки, что приводит к развитию натрийуреза и глюкозурии. В многочисленных клинических исследованиях ингибиторы SGLT2 продемонстрировали улучшение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, а также положительное влияние на функцию почек, в основном за счет снижения альбуминурии и замедления прогрессирования почечного повреждения. Другие классы противодиабетических препаратов, которые также показали положительное влияние на прогрессирование диабетической нефропатии, – это агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4.
A relatively new medication that has been approved for treatment for DM is sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors. The mechanism of action of this drug is to the sodium glucose uptake cotransporter in the proximal tubule, thereby generating naturesis and glucosuria. In multiple clinical trials, SGLT2 inhibitors showed improved cardiovascular outcomes in patients with DM as well a positive effect on kidney outcomes, mainly a reduction in albuminuria and progression of renal damage. Other classes of diabetic medications that have been shown to have a positive effect on the progression of diabetic nephropathy are GLP 1 agonists and DPP 4 inhibitors.
Образование и самоуправление
Успех лечения диабетической нефропатии во многом зависит от способности пациентов самостоятельно управлять своим состоянием, включая контроль гликемии и ведение здорового образа жизни. Эффективное самоконтроль часто требует обучения пациентов и поведенческой терапии. Однако, на данный момент недостаточно доказательств, чтобы делать какие-либо выводы об эффективности – как положительной, так и отрицательной – образовательных программ для людей с диабетической нефропатией. Необходимы дальнейшие высококачественные исследования.
The success of diabetic nephropathy management depends greatly upon the ability of individuals to self manage this condition, encompassing glycaemic control, and the adoption of healthy lifestyles. Appropriate self management often requires patient education and behavioural counselling. However, there is still insufficient evidence to draw conclusions regarding the effects, regarding both benefits and harms, of educational programmes for people with diabetic nephropathy. Further high quality studies are warranted.
Прогноз
Диабетическую нефропатию при диабете 2 типа сложнее предсказать, поскольку начало заболевания обычно не определено четко. Без вмешательства у 20–40% пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией развивается макроальбуминурия. Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Во всем мире прогнозируется увеличение распространенности диабета с 382 миллионов человек в 2013 году до более чем 592 миллионов к 2035 году. Наиболее значительный рост ожидается в развитых странах. Распространенность диабета 2 типа особенно увеличивается из-за растущей распространенности ожирения во всем мире. Прогрессирование диабетической болезни почек может привести к терминальной стадии почечной недостаточности, а также повысить риск сердечно-сосудистых осложнений, что создает существенную экономическую нагрузку. Ориентировочная стоимость лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, обусловленной диабетической нефропатией, в США в 2010 году составила 39,35 миллиарда долларов США. В развитых странах определенные этнические группы, такие как афроамериканцы и коренные американцы, подвержены более высокому риску развития диабетической нефропатии и терминальной стадии почечной недостаточности.
Diabetic nephropathy in type 2 diabetes can be more difficult to predict because the onset of diabetes is not usually well established. Without intervention, 20–40 percent of patients with type 2 diabetes/microalbuminuria, will evolve to macroalbuminuria. Diabetic nephropathy is the most common cause of end stage kidney disease, Worldwide, the prevalence of diabetes is projected to increase from 382 million in 2013, to over 592 million by 2035. This increase is projected to be sharpest in developed countries. The prevalence of type 2 DM is particularly increasing due to the rising prevalence of obesity worldwide. Diabetic kidney disease progression could lead to ESRD as well as an increased risk of cardiovascular complications, all of which cause a substantial economic burden. The estimated cost of management of patients with ESRD due to diabetic nephropathy in the US is US$39.35 billion in 2010. Within developed countries, certain ethnic groups such as African Americans and Native Americans are at higher risk of developing diabetic nephropathy and ESRD.