Введение
Редкое аутосомно-рецессивное заболевание человека
Атаксия Фридрейха (FRDA или FA) – аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызывающее затруднения при ходьбе, потерю координации в руках и ногах, а также нарушение речи, которое прогрессирует со временем. Симптомы обычно проявляются в возрасте от 5 до 20 лет. У многих развивается гипертрофическая кардиомиопатия, и в подростковом возрасте им может потребоваться вспомогательное средство передвижения, такое как трость, ходунки или инвалидная коляска. По мере прогрессирования заболевания некоторые пациенты теряют зрение и слух. Другие осложнения могут включать сколиоз и сахарный диабет. Заболевание вызвано мутациями в гене FXN на 9-й хромосоме, который кодирует белок фратаксин. При FRDA клетки производят недостаточное количество фратаксина. Дегенерация нервной ткани спинного мозга приводит к атаксии; особенно страдают сенсорные нейроны, необходимые для управления движениями мышц рук и ног посредством связей с мозжечком. Спинной мозг истончается, а нервные клетки теряют часть миелиновой оболочки. В феврале 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые одобрило препарат для лечения FRDA. Одобрение в ЕС находится на рассмотрении. В настоящее время проводятся клинические испытания нескольких дополнительных методов терапии. FRDA сокращает продолжительность жизни из-за сердечных заболеваний, однако некоторые люди могут доживать до 60 лет и старше. FRDA поражает одного из 50 000 человек в Соединенных Штатах и является наиболее распространенной наследственной атаксией. Наиболее высокие показатели заболеваемости наблюдаются среди людей западноевропейского происхождения. Заболевание названо в честь немецкого врача Николауса Фридрейха, который впервые описал его в 1860-х годах.
Симптомы
Симптомы обычно начинаются в возрасте от 5 до 15 лет, но при позднем проявлении ФРДА они могут появиться после 25 лет. Симптомы разнообразны, но последовательно включают в себя атаксию при ходьбе и в конечностях, дизартрию и потерю рефлексов нижних конечностей.
Другие симптомы
У людей, живущих с FRDA в течение длительного времени, могут развиваться другие осложнения. 36,8% испытывают снижение остроты зрения, которое может прогрессировать и привести к функциональной слепоте. На поздних стадиях заболевания часто возникают наджелудочковые тахиаритмии, в основном фибрилляция предсердий.
Ранние случаи
Не неврологические симптомы, такие как сколиоз, когтистая стопа, кардиомиопатия и диабет, встречаются чаще при раннем начале заболевания. В 96% случаев мутантный ген FXN содержит 90–1300 повторов тринуклеотида GAA в интроне 1 обоих аллелей. Это расширение вызывает эпигенетические изменения и формирование гетерохроматина вблизи повтора. Формирование гетерохроматина приводит к снижению транскрипции гена и низкому уровню фратаксина. У людей с FDRA уровень белка фратаксина может составлять от 5 до 35% по сравнению со здоровыми людьми. Гетерозиготные носители мутантного гена FXN имеют уровень фратаксина на 50% ниже, однако этого снижения недостаточно для развития симптомов. Примерно в 4% случаев заболевание вызвано точечной мутацией (миссенс, нонсенс или интронная), при которой в одном аллеле наблюдается расширение, а в другом – точечная мутация. Миссенс-мутация может приводить к менее выраженным симптомам.
Патофизиология
FRDA поражает нервную систему, сердце, поджелудочную железу и другие системы организма. Дегенерация нервной ткани в спинном мозге вызывает атаксию. Фратаксин участвует в синтезе железосерных белков в цепи переноса электронов для выработки аденозинтрифосфата – энергетической молекулы, необходимой для осуществления метаболических функций в клетках. Он также регулирует транспорт железа в митохондриях, обеспечивая необходимое количество реактивных форм кислорода (АФК) для поддержания нормальных процессов. Одним из результатов дефицита фратаксина является перегрузка митохондрий железом, что повреждает многие белки из-за влияния на клеточный метаболизм.
Диагноз
Трудности с равновесием, потеря проприоцепции, отсутствие рефлексов и признаки других неврологических проблем – частые находки при физикальном обследовании. Для подтверждения результатов физикального обследования проводятся диагностические тесты, такие как электромиография, исследование скорости проведения нервного импульса, электрокардиограмма, эхокардиограмма, анализы крови на повышенный уровень глюкозы и витамина Е, а также рентгенография для выявления сколиоза. МРТ и КТ головного и спинного мозга выполняются для исключения других неврологических заболеваний. В заключение проводится генетическое тестирование для подтверждения диагноза.
Лечение симптомов
Врачи и пациенты могут использовать клинические рекомендации по ведению атаксии Фридрейха. Данные рекомендации предназначены для помощи квалифицированным медицинским специалистам в принятии обоснованных решений относительно лечения людей с атаксией Фридрейха.
Терапевтические средства
Омавелоксолон получил одобрение FDA под торговой маркой Skyclarys для лечения атаксии Фридрейха в феврале 2023 года. Одобрение в ЕС находится на рассмотрении.
Реабилитация
Физиотерапевты играют ключевую роль в обучении правильной осанке, правильному использованию мышц, а также в выявлении и избегании факторов, усугубляющих спастичность, таких как тесная одежда, неправильно отрегулированные инвалидные коляски, боль и инфекции. Физиотерапия обычно включает интенсивные упражнения на координацию движений, равновесие и стабилизацию для сохранения достигнутых результатов. Для поддержания функционального использования верхних и нижних конечностей применяются упражнения с низкой интенсивностью.
Устройства
Хорошо подогнанные ортезы способствуют правильной осанке, поддерживают нормальное выравнивание суставов, стабилизируют суставы при ходьбе, улучшают объем движений и походку, снижают спастичность и предотвращают деформации стопы и сколиоз. Функциональная электрическая стимуляция или чрескожная электронейростимуляция могут облегчить симптомы.
Управление сердечными заболеваниями
Сердечные аномалии могут контролироваться ингибиторами АПФ, такими как эналаприл, рамиприл, лизиноприл или трандолаприл, иногда в сочетании с бета-блокаторами. Пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью может быть прописан эплеренон или дигоксин для контроля сердечных аномалий.
Прогноз
У разных людей болезнь протекает по-разному, но люди с менее выраженными симптомами могут доживать до 60 лет и старше. Распространенность ФРДА в Японии составляет 1:1 000 000. ФРДА демонстрирует ту же закономерность, что и гаплогруппа R1b. Гаплогруппа R1b – наиболее часто встречающаяся отцовская линия в Западной Европе. ФРДА и гаплогруппа R1b более распространены в северной Испании, Ирландии и Франции, редки в России и Скандинавии и образуют градиент распространения через Центральную и Восточную Европу. Популяция, несущая заболевание, пережила генетический минимум в франко-кантабрийском регионе во время последнего ледникового периода.
История
Это состояние названо в честь немецкого патолога и невролога Николауса Фридрейха, жившего в 1860-х годах. Фридрейх описал это заболевание в 1863 году в Гейдельбергском университете, а дальнейшие наблюдения были опубликованы в статье в 1876 году. Франц Фанон написал свою медицинскую диссертацию о FRDA в 1951 году. Канадское исследование 1984 года проследило 40 случаев заболевания до одной общей пары предков, прибывших в Новую Францию в 1634 году. В 1996 году FRDA впервые связали с расширением GAA-повторов на 9-й хромосоме.
Исследования
В настоящее время не существует лекарства от атаксии Фридрейха, и разработка методов лечения направлена на замедление, остановку или обращение вспять прогрессирования заболевания. В 2019 году компания Reata Pharmaceuticals сообщила о положительных результатах фазы 2 клинических испытаний препарата RTA 408 (Омавелоксилон или Омав), направленного на активацию транскрипционного фактора Nrf2. Уровень Nrf2 снижен в клетках при атаксии Фридрейха. В мае 2022 года FDA приняло заявку на регистрацию нового лекарственного препарата Омавелоксилон и предоставило ей статус приоритетного рассмотрения. В феврале 2023 года Омавелоксилон получил одобрение FDA под торговым названием Skyclarys для лечения атаксии Фридрейха. Приложение Friedreich's Ataxia App – единственное в мире приложение для глобального сообщества, позволяющее проводить исследования с использованием новых подходов. По состоянию на май 2021 года исследования продолжаются по следующим направлениям.
Улучшает функцию митохондрий и уменьшает окислительный стресс
PTC 743 (ранее EPI 743) разрабатывается компанией PTC Therapeutics. PTC 743 является пара-бензохиноном и воздействует на фермент NAD(P)H-дегидрогеназу (хинон 1) (NQO1) с целью увеличения биосинтеза глутатиона. Retrotope ведет разработку RT001. RT001 – это дейтерированный синтетический аналог этил-линолеата, незаменимой полиненасыщенной жирной кислоты омега-6, являющейся одним из основных компонентов липидных мембран, особенно в митохондриях. Окислительный ущерб может быть снижен, если полиненасыщенные жирные кислоты в липидах станут более устойчивыми к окислению и менее подверженными ему, благодаря замене атомов водорода на тяжелый изотоп водорода – дейтерий.
Модуляция контролируемых фратаксином путей метаболизма
Установлено, что диметилфумарат повышает уровни фратаксина в клетках FRDA, мышиных моделях и у людей. ДМФ продемонстрировал увеличение экспрессии фратаксина на 85% в течение 3 месяцев у пациентов с рассеянным склерозом.
Фратаксиновые заменители или стабилизаторы
Миметики ЭПО – это пептидные имитации эритропоэтина, доступные для перорального применения. Они представляют собой агонисты рецептора эритропоэтина с небольшой молекулярной массой, разработанные для активации тканезащитного рецептора эритропоэтина. Этравирин, противовирусный препарат, используемый для лечения ВИЧ, в ходе скрининга по перепрофилированию лекарственных средств был обнаружен как вещество, повышающее уровень фратаксина в периферических клетках. Компания Fratagene Therapeutics разрабатывает малую молекулу RNF126, предназначенную для ингибирования фермента, расщепляющего фратаксин.
Повышение экспрессии генов фратаксина
Ресвератрол может улучшить функцию митохондрий. Никотинамид (витамин B3) показал эффективность в доклинических моделях ФРА и хорошую переносимость. В 2017 году CRISPR Therapeutics получила грант от Friedreich's Ataxia Research Alliance для изучения редактирования генов как потенциального метода лечения этого заболевания.
Общество и культура
"Пирожники" – независимый драматический фильм 2007 года, в котором Кристен Стюарт играет молодую женщину с ФРДА. Your Lie in April – японская серия романтической манги, написанная и проиллюстрированная Наоси Аракавой. История рассказывает о молодом пианисте Косэе Ариме, который теряет способность играть на фортепиано после смерти матери, и о его переживаниях после встречи со скрипачкой Каори Миядзано, у которой диагностирована ФРДА. "Атаксиан" – документальный фильм, рассказывающий историю Кайла Брайанта, спортсмена с ФРДА, который завершает велогонку на длинную дистанцию на адаптивном "трике" для сбора средств на исследования. Дина Хауберт выступила на Национальном съезде Демократической партии в 2016 году с речью о поддержке американцев с инвалидностью. Джерайнт Уильямс – спортсмен, страдающий ФРДА, известный тем, что покорил гору Килиманджаро на адаптивной инвалидной коляске. Шобхика Калра – активистка, живущая с ФРДА, которая помогла построить более 1000 пандусов для инвалидных колясок в Объединенных Арабских Эмиратах в 2018 году, чтобы сделать Дубай полностью доступным для людей на инвалидных колясках к 2020 году. "Бабочки всё ещё летают" – фильм 2023 года, основанный на реальных событиях, режиссёр – Джозеф Ненци. Итало – жизнерадостный журналист, чья личная драма омрачает его и отвлекает от работы. Он встречает Джорджию, молодую девушку, страдающую атаксией Фридрейха, которая изменит его жизнь.