Кіріспе
Сирек кездесетін аутосомалық рецессивті адам ауруы
Фридрейх атаксиясы (FRDA немесе FA) – автосомалық рецессивті генетикалық ауру, жүру қиындықтарын, қол-аяқ координациясының жоғалуын және уақыт өте келе нашарлайтын сөйлеу қабілетін тудырады. Симптомдар көбінесе 5-20 жас аралығында басталады. Көптегендер гипертрофиялық кардиомиопатияға шалдығып, жасөспірім кезінде таяқ, жүргіш немесе мүгедектер коляскасы сияқты қозғалыс көмек құралын қажет етеді. Ауру прогрессиялағанда, кейбір адамдар көру және есту қабілетін жоғалтады. Басқа асқынуларға сколиоз және қант диабеті жатады. Бұл жағдай 9-хромосомадағы FXN генінің мутацияларынан туындайды, ол фратаксин деп аталатын белокты шығарады. FRDA-да жасушалар аз мөлшерде фратаксин өндіреді. Омыртқа миындағы жүйке тінінің дегенерациясы атаксияға әкеледі; бұл процесте, мимен байланыс арқылы қол-аяқ бұлшықеттерінің қозғалысын бақылайтын сезімдік нейрондарға ерекше зиян тиеді. Омыртқа миы жұқарады және жүйке жасушалары миелин қабығының бір бөлігін жоғалтады. 2023 жылдың ақпанында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) FRDA үшін алғашқы емді мақұлдады. Еуроодақтағы мақұлдау күтілуде. Қазіргі уақытта бірнеше қосымша емдеу әдістері сынақтан өтуде. FRDA жүрек ауруларына байланысты өмір сүру ұзақтығын қысқартады, бірақ кейбір адамдар 60 жасқа немесе одан да асып өмір сүре алады. FRDA АҚШ-та 50 000 адамның бірінде кездеседі және ең көп таралған тұқым қуалайтын атаксия болып табылады. Бұл көрсеткіш Батыс Еуропалық текті адамдарда жоғары. Бұл ауру неміс дәрігері Николаус Фридрейхтің құрметіне аталған, ол оны алғаш рет 1860 жылдары сипаттаған.
Симптомдары
Симптомдар көбінесе 5-15 жас аралығында басталады, бірақ FRDA-ның кеш пайда болу жағдайында 25 жастан кейін де көрініс беруі мүмкін. Симптомдар әртүрлі болуы мүмкін, бірақ жүріс және аяқ-қолдардың үйлесімсіздігі (атаксия), сөйлеудің қиындығы (дизартрия) және төменгі аяқ-қол рефлекстерінің жоғалуы тұрақты түрде байқалады.
Басқа белгілер
FRDA-мен ұзақ жылдар бойы өмір сүрген адамдарда басқа да асқынулар дамуы мүмкін. Олардың 36,8%-ында көру қабілеті төмендеуі байқалады, бұл прогрессивті сипатта болуы және функционалдық соқырлыққа алып келуі мүмкін. Аурудың кең таралған сатыларында жүрек айрығының жоғары жылдамдығы (supraventricular tachyarrhythmias), ең көп кездесетіні – жүрекше қарылысы (atrial fibrillation) байқалады.
Ерте басталған жағдайлар
Нейрологиялық емес симптомдар, мысалы, сколиоз, пескус кавус, кардиомиопатия және диабет, ерте басталатын жағдайларда көбірек кездеседі. 96% жағдайда мутантты FXN генінде 90–1300 GAA тринуклеотидтік қайталанудың кеңеюі байқалады. Бұл кеңею эпигенетикалық өзгерістерге және қайталануға жақын гетерохроматин қалыптасуына әкеледі. Гетерохроматин қалыптасуы геннің транскрипциясының төмендеуіне және фратаксиннің төмен деңгейіне соқтырады. FDRA-мен ауырған адамдарда фратаксин ақуызының деңгейі сау адамдармен салыстырғанда 5-35% құрайды. Мутантты FXN генін гетерозиготалық түрде тасымалдаушыларда фратаксин деңгейі 50%-ға төмендейді, бірақ бұл төмендеу симптомдарды тудыру үшін жеткіліксіз. Шамамен 4% жағдайда ауру (мағынасыз, дұрыс емес немесе интрон ішіндегі) нүктелік мутацияға, бір аллельде кеңеюге және екінші аллельде нүктелік мутацияға байланысты болады. Дұрыс емес нүктелік мутация симптомдардың жеңіл түріне алып келуі мүмкін.
Патофизиология
FRDA жүйке жүйесіне, жүрекке, бүйрек безіне және басқа да жүйелерге әсер етеді. Омыртқа миындағы жүйке тінінің дегенерациясы атаксияны тудырады. Фратаксин электрондық тасымалдау тізбегіндегі темір-күкірт ақуыздарының синтезіне көмектеседі, бұл жасушалардағы метаболизмдік функцияларды жүзеге асыру үшін қажетті энергия молекуласы – аденозин трифосфатын (АТФ) өндіруге көмектеседі. Сонымен қатар, ол митохондриядағы темірдің тасымалдауын реттейді, қалыпты процестерді сақтау үшін реактивті оттегі түлерінің (РОС) қажетті мөлшерін қамтамасыз етеді. Фратаксин жетіспеушілігінің салдары митохондрияда темірдің артық жиналуы болып табылады, бұл жасушалық метаболизмге тигізетін әсерінен көптеген ақуыздардың зақымдануына әкеледі.
Диагностика
Тепе-теңдікті сақтауда қиындық, проприоцепцияның жоғалтылуы, рефлекстердің болмауы және басқа да неврологиялық проблемалардың белгілері физикалық тексеру кезінде көрінетін жиі кездесетін белгілер. Физикалық тексеру нәтижелерін растау үшін электромиограмма, жүйке өткізгіштігін зерттеу, электрокардиограмма, эхокардиограмма, қандағы қант деңгейі мен Е витамині деңгейін анықтауға арналған қан сынақтары, сколиозды анықтау үшін рентгендік суреттеу сияқты диагностикалық тесттер жасалады. Ми мен омыртқа миының басқа да неврологиялық жағдайларын жоққа шығару үшін МРТ және КТ сканированиелері жүргізіледі. Соңында, генетикалық тест жүргізіліп, диагноз расталады.
Симптомдарды басқару
Дәрігерлер мен науқастар Фридрих атаксиясын басқару бойынша клиникалық нұсқаулықтарды пайдалана алады. Бұл нұсқаулықтар білікті медицина қызметкерлеріне Фридрих атаксиясы бар адамдарға емдеуді тағайындау кезінде хабардар шешімдер қабылдауға көмектесу үшін жасалған.
Емдеу құралдары
Омавелоксолон 2023 жылдың ақпан айында Фридрейх атаксиясын емдеу үшін Skyclarys саудалық атауымен АҚШ-тың FDA агенттігінен мақұлдау алды. Еуропалық Одақтағы мақұлдау күтілуде.
Оңалту
Физиотерапевтер дұрыс дене тұрпатын, бұлшықеттерді қалай пайдалануды үйретуде және спастикалық құрылыстарды күшейтетін факторларды – тығыз киім, дұрыс реттелмеген мүгедектер арбасы, ауырсыну және инфекцияны анықтауға және олардан қашуға маңызды рөл атқарады. Физиотерапия көбінесе моторлық координацияны, тепе-теңдікті және тұрақтылықты жақсарту үшін қарқынды жаттығуларды қамтиды, осының арқасында қол жеткен нәтижелер сақталады. Жоғарғы және төменгі аяқ-қолдардың функционалдық мүмкіндіктерін сақтау үшін аз қарқынды күшейту жаттығулары қолданылады.
Құралдар
Жақсы орналасқан тіректер дұрыс дене күйін қалыптастыруға, буындардың қалыпты жағдайын сақтауға, жүру кезінде буындарды бекітуге, қозғалыс амплитудасын және қадамды жақсартуға, спастикалық құрылыстарды азайтуға, аяқ деформациялары мен сколиоздың алдын алуға мүмкіндік береді. Функционалдық электрлік стимуляция немесе тері арқылы жүйке стимуляциясы құрылғылары симптомдарды басады.
Жүрек ауруын емдеу
Жүрек аномалияларын эналаприл, рамиприл, лизиноприл немесе трандолаприл сияқты АПЕ ингибиторларымен бақылауға болады, кейде бета-блокаторлармен бірге қолданылады. Симптомдық жүрек жеткіліксіздігі бар адамдарға жүрек аномалияларын бақылауда ұстау үшін эплеренон немесе дигоксин тағайындалуы мүмкін.
Болжам
Ауру әр адамда әртүрлі дамиды. Бірақ, аздаған симптомдары бар адамдар 60 жасқа немесе одан да қартайып өмір сүре алады. Жапонияда FRDA кездесу жиілігі 1:1 000 000-ға тең. FRDA, R1b гаплогруппасының үлгісімен өтеді. R1b гаплогруппасы Батыс Еуропада ең көп кездесетін әкелік тегі. FRDA және R1b гаплогруппалары Солтүстік Испанияда, Ирландияда және Францияда көбірек кездеседі, Ресейде және Скандинавияда сирек, ал Орталық және Шығыс Еуропа бойынша біртіндеп азаяды. Бұл ауруды көтеріп жүрген халық соңғы мұз дәуірінде Франко-Кантабрия аймағында халық санының азаюына ұшырады.
Тарих
Бұл жағдай 1860 жылдардағы неміс патологы және неврологы Николаус Фридрейхтің есімімен аталған. Фридрейх 1863 жылы Гейдельберг университетінде бұл ауру туралы хабарлаған. 1876 жылы одан әрі зерттеулер жарияланды. Франц Фанон 1951 жылы ФРДА бойынша медициналық диссертация қорғады. 1984 жылы Канадада жүргізілген зерттеу 40 жағдайды 1634 жылы Жаңа Францияға келген бір ортақ ата-ана жұпқа байланыстырып көрсетті. FRDA алғаш рет 1996 жылы 9-хромосомадағы GAA қайталануының кеңеюімен байланысты екені анықталды.
Зерттеу
Қазіргі уақытта Фридрейх атаксиясын емдеуге арналған құрал жоқ, ал емдеуді дамыту аурудың прогрессиясын баяулатуға, тоқтатуға немесе кері қайтаруға бағытталған. 2019 жылы Reata Pharmaceuticals компаниясы Nrf2 транскрипциялық факторын белсендіру мақсатында RTA 408 (Омавелоксолон немесе Омав) препаратының 2-фазалық сынағының нәтижелері оң болғанын хабарлады. Nrf2 FRDA жасушаларында төмендеген. 2022 жылдың мамырында FDA Омавелоксолонға жаңа дәрілік препарат өтінімін қабылдады және оған басымдықпен қарау мәртебесін берді. Омавелоксолон 2023 жылдың ақпан айында Фридрейх атаксиясын емдеу үшін Skyclarys саудалық атауымен FDA мақұлдауын алды. Friedreich's Ataxia App – зерттеудің жаңа түрлерін жүзеге асыруға мүмкіндік беретін жалғыз ғаламдық қоғамдастық қолданбасы. 2021 жылдың мамыр айына дейін зерттеулер келесі бағыттар бойынша жалғасуда.
Митохондриялардың қызметін жақсарту және окистенуші стрессті азайту
PTC 743 (бұрынғы EPI 743) PTC Therapeutics компаниясымен әзірленуде. PTC 743 – пара-бензохинон, ол глютатионның биосинтезін күшейту үшін NAD(P)H дегидрогеназа (хинон 1) (NQO1) ферментін бағыттайды. Retrotope RT001-ді дамытуда. RT001 – этил линолеаттың деутериленген синтетикалық гомологы, ол липид мембраналарының, әсіресе митохондрияның маңызды құрауыштарының бірі болып табылатын қажетті омега-6 полиқанықпаған май қышқылы. Полиқанықпаған май қышқылдары липидтердегі сутек атомдарын ауыр сутек изотопы – дейтериймен алмастыру арқылы қаттырақ және тотығуға төзімдірек болса, тотығудан болатын зақымдануды азайтуға болады.
Фратаксинмен бақыланатын метаболистік жолдарды модуляциялау
Диметилфумарат FRDA жасушаларында, егеуқұйрықтардағы модельдерде және адамдарда фратаксин деңгейін арттыратыны көрсетілген. ДМФ көп склероз ауруының 3 ай ішінде фратаксин экспрессиясын 85%-ға арттырды.
Фратаксиннің орнын басатын немесе тұрақтандырғыштар
ЭПО миметикалары – эритропоэтиннің пептидтік имитациялары, ауызға қабылданады. Олар тіндерді қорғайтын эритропоэтин рецепторын белсендіретін, эритропоэтин рецепторының шағын молекулалық агонисттері. ВИЧ-ты емдеу үшін қолданылатын вирусқа қарсы препарат – этравирин, препаратты қайта бағыттау скринингі кезінде перифериялық жасушаларда фратаксин деңгейін арттыратыны анықталды. Fratagene Therapeutics компаниясы фратаксинді ыдырататын ферментті тежейтін RNF126 деп аталатын шағын молекуланы жасап шығуда.
Фратаксин гендерінің экспрессиясын арттыру
Ресвератрол митохондриялардың қызметін жақсартуы мүмкін. Никотинамид (В3 витамині) клиникалық алдындағы FRDA модельдерінде тиімді және жақсы қабылданатыны анықталды. CRISPR Therapeutics компаниясы 2017 жылы Фридрейх атаксиясын зерттеу одағынан гендік өңдеуді ауруды емдеудің мүмкін болатын жолы ретінде зерттеу үшін грант алды.
Қоғам және мәдениет
The Cake Eaters – 2007 жылы түсірілген тәуелсіз драмалық фильм, онда Кристен Стюарт ФРДА ауруымен ауыратын жас әйел рөлінде ойнайды. Your Lie in April – Наоши Аракава жазып, суреттеген жапондық романтикалық драма манга сериясы. Оқиға жас пианист Косей Ариманың анасы қайтыс болғаннан кейін фортепианода ойнау қабілетін жоғалтуы және ФРДА ауруы бар скрипкашы Каори Миядзаномен танысқаннан кейін басынан өткен оқиғаларды баяндайды. The Ataxian – зерттеулерге қаржы жинау мақсатында бейімделген "трик" велосипедімен ұзақ қашықтыққа велосипед жарысын аяқтаған ФРДА ауруымен ауыратын спортшы Кайл Брайанттың оқиғасын көрсететін деректі фильм. 2016 жылы Демократиялық партияның ұлттық конвенциясында Дина Хауберт мүгедектігі бар американдықтарды қолдау туралы сөз сөйледі. Герайнт Уильямс – ФРДА ауруына шалдыққан спортшы, ол адаптивті мүгедектер арбасында Килиманджаро тауына шығуымен танымал. Шобика Калра – ФРДА ауруымен ауыратын белсенді, ол 2018 жылы Біріккен Араб Әмірліктерінде 1000-нан астам дөңгелекті кресло орнатуға көмектесті, Дубай қаласын 2020 жылға қарай толығымен мүгедектерге қолайлы ету мақсатында. Butterflies Still Fly – Джозеф Ненци режиссерлік еткен, 2023 жылы шыққан, шын оқиғаға негізделген фильм. Итало – жұмысынан алаңдатып, жеке өміріндегі қиындықтарға толы, көңілді журналист. Ол Фридрейх атаксиясымен ауыратын жас қыз Джорджиямен кездеседі, ол оның өмірін өзгертеді.