Введение

Химическое соединение. К распространенным побочным эффектам относятся подавление костного мозга, проблемы с печенью и почками, тошнота, лихорадка, сыпь, одышка, язвы во рту, диарея, невропатия и выпадение волос. Дженерики поступили в продажу в Европе в 2009 году и в США в 2010 году. Препарат входит в Примерный перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Гемцитабин применяется для лечения различных карцином. Он используется в качестве терапии первой линии в монорежиме при раке поджелудочной железы, а также в сочетании с цисплатином при распространенном или метастатическом раке мочевого пузыря и распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легких. В качестве терапии второй линии он применяется в комбинации с карбоплатином при раке яичников и в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке молочной железы или раке молочной железы, который невозможно удалить хирургическим путем. Препарат также используется вне зарегистрированных показаний для лечения холангиокарциномы и других злокачественных новообразований желчных путей.

Противопоказания и взаимодействия

Прием гемцитабина может также повлиять на фертильность мужчин и женщин, половую функцию и менструальный цикл. Женщины, принимающие гемцитабин, не должны беременеть, а беременным и кормящим женщинам его прием противопоказан. В инструкции к гемцитабину указано, что он может подавлять функцию костного мозга, вызывая снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, и что его следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями печени, почек или сердечно-сосудистой системы. Пациентам, принимающим гемцитабин, не следует делать прививки живыми вакцинами. Предупреждающая информация также указывает на возможность развития синдрома обратимой задней энцефалопатии, синдрома капиллярной утечки, серьезных заболеваний легких, таких как отек легких, пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, а также повреждения сперматозоидов. Нежелательные эффекты развиваются у более чем 10% пациентов и включают затрудненное дыхание, снижение количества лейкоцитов и эритроцитов, тромбоцитопению, рвоту и тошноту, повышение уровня трансаминаз, кожную сыпь и зуд, выпадение волос, наличие крови и белка в моче, гриппоподобные симптомы и отеки. Распространенные побочные эффекты (возникающие у 1–10% пациентов) включают лихорадку, потерю аппетита, головную боль, бессонницу, усталость, кашель, ринит, диарею, язвы в полости рта и на губах, повышенное потоотделение, боли в спине и мышечные боли.

Фармакология

Гемицитабин является гидрофильным и должен транспортироваться в клетки посредством молекулярных транспортеров для нуклеозидов (наиболее распространенными транспортерами для гемицитабина являются SLC29A1, SLC28A1 и SLC28A3). После тройного фосфорилирования гемицитабин может имитировать дезоксицитидинтрифосфат и включаться в новые цепи ДНК, синтезируемые во время репликации клетки. Когда гемицитабин включается в ДНК, это позволяет добавить рядом с ним нормальное нуклеозидное основание. Это приводит к "маскированному прекращению цепи", поскольку гемицитабин является "дефектным" основанием, но благодаря соседнему нормальному нуклеозиду он избегает обычной системы репарации клетки (иссечение оснований). Таким образом, включение гемицитабина в ДНК клетки создает непоправимую ошибку, которая приводит к ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и, следовательно, к гибели клетки.

Химия

Гемцитабин является синтетическим пиримидиновым нуклеозидным пролекарством – нуклеозидным аналогом, в котором атомы водорода на 2'-углероде дезоксицитидина заменены атомами фтора. Синтез, описанный и изображенный ниже, является оригинальным синтезом, выполненным в лабораториях компании Eli Lilly. Синтез начинается с энантиомерно чистого D-глицеральдегида (R) 2 в качестве исходного материала, который можно получить из D-манитола за 2–7 этапов. Затем фтор вводится методом "строительных блоков" с использованием этилбромодифторацетата. После этого реакция Реформатского в стандартных условиях дает диастереомерную смесь анти/син в соотношении 3:1, с преобладающим одним продуктом. Разделение диастереомеров осуществляется с помощью ВЭЖХ, что позволяет получить анти-3 гемцитабин с выходом 65%. В начале 1990-х годов гемцитабин изучался в клинических испытаниях. Исследования при раке поджелудочной железы показали, что гемцитабин значительно увеличивает однолетнюю выживаемость, и он был одобрен в Великобритании в 1995 году.

К 2008 году мировые продажи гемцитабина компанией Lilly составили около 1,7 миллиарда долларов; в то время срок действия патентов в США истекал в 2013 году, а европейских патентов – в 2009 году. Первый генерик был выпущен в Европе в 2009 году, а компании, производящие генерики, начали продавать препарат в США в 2010 году, когда истек срок действия патента на само химическое вещество.

Общество и культура

По состоянию на 2017 год, гемцитабин продавался во всем мире под многими торговыми названиями: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem, Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei и Zefei.

Исследования

Поскольку препарат имеет клиническую значимость и эффективен только при внутривенном введении, разрабатывались методы его переформулировки для перорального применения, что являлось предметом исследований. Исследования в области фармакогеномики и фармакогенетики продолжаются. По состоянию на 2014 год оставалось неясным, могут ли генетические тесты помочь в подборе дозировки и определении пациентов, наиболее эффективно реагирующих на гемцитабин. Препарат изучался в качестве средства лечения саркомы Капоши, распространенного онкологического заболевания у людей с ВИЧ/СПИДом, которое редко встречается в развитых странах, но более распространено в развивающихся странах.