Нельфинавир: Антиретровирусный препарат в лечении ВИЧ/СПИДа и потенциал в онкологии.
Nelfinavir
Нелфинавир (Вирацепт) – антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ/СПИДа. Ингибитор протеазы, применяется с другими лекарствами. Побочные эффекты и применение.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антиретровирусный препарат
Antiretroviral drug
Нельфинавир, продаваемый под торговой маркой Viracept, – это антиретровирусный препарат, используемый для лечения ВИЧ/СПИДа. Нельфинавир относится к классу препаратов, известных как ингибиторы протеазы (ИП), и, как и другие ИП, почти всегда применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Нельфинавир является перорально биодоступным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Ki = 2 нМ) и широко назначается в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ для лечения ВИЧ-инфекции. Он был запатентован в 1992 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году.
Nelfinavir, sold under the brand name Viracept, is an antiretroviral medication used in the treatment of HIV/AIDS. Nelfinavir belongs to the class of drugs known as protease inhibitors (PIs) and like other PIs is almost always used in combination with other antiretroviral drugs. Nelfinavir is an orally bioavailable human immunodeficiency virus HIV 1 protease inhibitor (Ki = 2 nM) and is widely prescribed in combination with HIV reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV infection. It was patented in 1992 and approved for medical use in 1997.
Токсичность
Частые (>1%) побочные эффекты включают инсулинорезистентность, гипергликемию и липодистрофию, а также вирус саркомы Капоши.
Common (>1%) side effects include insulin resistance, hyperglycemia and lipodystrophy. and the Kaposi's sarcoma virus.
Антивирулентная активность
Нельфинавир и его простые производные подавляют продукцию фактора вирулентности стрептолизина S, цитолизина, продуцируемого человеческим патогеном Streptococcus pyogenes. Нельфинавир и эти родственные молекулы не проявляли обнаруживаемой антибиотической активности, но также ингибировали продукцию других биологически активных молекул, включая плантазолицин (антибиотик), листериолизин S (цитолизин) и клостридиолизин S (цитолизин), другими бактериями. (2 нМ), который разработан для прочного связывания и не расщепляется благодаря наличию гидроксильной группы, в отличие от кето-группы в среднем аминокислотном остатке-имитаторе, которым в противном случае был бы S-фенилцистеин. Все ингибиторы протеаз связываются с протеазой, и точный механизм связывания определяет, как молекула ингибирует протеазу. Способ связывания нельфинавира с ферментом может быть достаточно уникальным, чтобы снизить перекрестную устойчивость к нему и другим ингибиторам протеаз. Кроме того, не все ингибиторы протеаз ингибируют протеазы как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.
Nelfinavir and simple derivatives have been found to inhibit the production of the virulence factor streptolysin S, a cytolysin produced by the human pathogen Streptococcus pyogenes. Nelfinavir and these related molecules did not exhibit detectable antibiotic activity, but did also inhibit the production of other biologically active molecules, including plantazolicin (antibiotic), listeriolysin S (cytolysin), and clostridiolysin S (cytolysin), by other bacteria. (2 nM) which is designed to bind tightly and is not cleaved due to the presence of a hydroxyl group as opposed to a keto group in the middle amino acid residue mimic, which would be otherwise S phenylcysteine. All protease inhibitors bind to the protease, the precise mode of binding determines how the molecule inhibits the protease. The way Nelfinavir binds the enzyme may be sufficiently unique to reduce cross resistance between it and other PIs. Also, not all PIs inhibit both HIV 1 and HIV 2 proteases.
История
Нельфинавир был разработан компанией Agouron Pharmaceuticals в рамках совместного предприятия с Eli Lilly and Company. Agouron Pharmaceuticals была приобретена компанией Warner Lambert в 1999 году и в настоящее время является дочерней компанией Pfizer. В Европе препарат реализуется компанией Hoffman La Roche, а в других странах – компанией ViiV Healthcare. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для терапевтического применения в марте 1997 года, сделав его двенадцатым одобренным антиретровирусным препаратом. Первоначальный запуск препарата оказался самым крупным «биотехнологическим запуском» в истории фармацевтической индустрии, с объемом продаж за первый полный год, превышающим 335 миллионов долларов США. Патент компании Agouron на препарат истек в 2014 году. В июне 2007 года Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) выпустили предупреждение с требованием об отзыве из обращения любых партий препарата, поскольку некоторые из них могли быть загрязнены химическими веществами, потенциально вызывающими рак.
Nelfinavir was developed by Agouron Pharmaceuticals as part of a joint venture with Eli Lilly and Company. Agouron Pharmaceuticals was acquired by Warner Lambert in 1999 and is now a subsidiary of Pfizer. It is marketed in Europe by Hoffman La Roche and elsewhere by ViiV Healthcare. The US Food and Drug Administration (FDA) approved it for therapeutic use in March 1997, making it the twelfth approved antiretroviral. The initial product launched proved to be the largest "biotech launch" in the history of the pharmaceutical industry, achieving first full year sales exceeding $US335M. Agouron's patent on the drug expired in 2014. In June 2007, both the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and the European Medicines Agency put out an alert requesting the recall of any of the drug in circulation, because some batches may have been contaminated with potentially cancer causing chemicals.
Исследования
С 2009 года нельфинавир изучается на предмет потенциального применения в качестве противоопухолевого средства. При воздействии на раковые клетки в культуре (in vitro) он способен подавлять рост различных типов рака и вызывать гибель клеток (апоптоз). При введении нельфинавира лабораторным мышам с опухолями предстательной железы или головного мозга, он мог сдерживать рост опухолей у этих животных. На клеточном уровне нельфинавир оказывает многостороннее воздействие, ингибирующее рост рака; основными механизмами, по-видимому, являются ингибирование сигнального пути Akt/PKB и активация стресса эндоплазматического ретикулума с последующим откликом на неправильно свернутые белки. В Соединенных Штатах проводится (или завершено) около трех десятков клинических испытаний для оценки эффективности нельфинавира в качестве терапевтического средства для лечения рака у людей. В некоторых из этих испытаний нельфинавир используется в монотерапии, а в других – в комбинации с другими методами лечения рака, такими как известные химиотерапевтические препараты или лучевая терапия. Также нельфинавир изучается как радиосенсибилизатор при лечении распространенного рака шейки матки.
Since 2009, nelfinavir has been under investigation for potential use as an anti cancer agent. When applied to cancer cells in culture (in vitro), it can inhibit the growth of a variety of cancer types and can trigger cell death (apoptosis). When Nelfinavir was given to laboratory mice with tumors of the prostate or of the brain, it could suppress tumor growth in these animals. At the cellular level, nelfinavir exerts multiple effects to inhibit cancer growth; the two main ones appear to be inhibition of the Akt/PKB signaling pathway and activation of endoplasmic reticulum stress with subsequent unfolded protein response. In the United States, about three dozen clinical trials are being conducted (or have been completed) in order to determine whether nelfinavir is effective as a cancer therapeutic agent in humans. In some of these trials, nelfinavir is used alone in monotherapy fashion, whereas in others it is combined with other modes of cancer therapy, such as well established chemotherapeutic agents or radiation therapy. , nelfinavir is being studied as a radiosensitizing agent as part of treatment of advanced cervical cancer.