Введение

Вирусная патогенез – это изучение процессов и механизмов, посредством которых вирусы вызывают заболевания у восприимчивых хозяев, часто на клеточном или молекулярном уровне. Это специализированная область вирусологии. Патогенез представляет собой качественное описание процесса, в результате которого начальная инфекция приводит к развитию болезни. Вирусное заболевание – это совокупность эффектов репликации вируса в организме хозяина и последующего иммунного ответа хозяина на вирус. Вирусы способны инициировать инфекцию, распространяться по организму и размножаться благодаря специфическим факторам вирулентности.

Механизмы заражения

Вирусам необходимо установить инфекцию в клетках хозяина для размножения. Для возникновения инфекции вирусу необходимо использовать ресурсы хозяина и уклоняться от иммунного ответа хозяина для эффективной репликации. Вирусная репликация часто требует сложных взаимодействий между вирусом и факторами хозяина, которые могут приводить к негативным последствиям для хозяина, что и определяет патогенность вируса.

Первичная передача

Для успешного заражения хозяина необходимо выполнение трех условий. Во-первых, должно быть достаточное количество вируса для инициирования инфекции. Клетки в месте инфекции должны быть восприимчивы, то есть их клеточные мембраны должны экспрессировать рецепторы, кодируемые хозяином, которые вирус может использовать для проникновения в клетку, а противовирусные системы хозяина должны быть неэффективными или отсутствовать. В противном случае вирус может высвобождаться во внеклеточные жидкости. Примеры локализованных инфекций включают: обычную простуду (риновирус), грипп (парагрипп), желудочно-кишечные инфекции (ротавирус) или кожные инфекции (папилломавирус). Интересно, что ВИЧ-1 способен к переключению тропизма, когда вирусный гликопротеин gp120 изначально использует CCR5 (преимущественно на макрофагах) в качестве основного корецептора для проникновения в клетку хозяина. Впоследствии, по мере прогрессирования инфекции, ВИЧ-1 переключается на связывание с CXCR4 (преимущественно на Т-клетках), тем самым переходя на другую стадию вирусной патогенности. Доступность тканей и органов хозяина для вируса также регулирует тропизм. На доступность влияют физические барьеры.

Вирусные факторы в значительной степени обусловлены вирусной генетикой, которая является определяющим фактором вирулентности структурных и неструктурных белков, а также некодирующих последовательностей. Для успешного заражения и вызываемого им заболевания у хозяина, вирус должен кодировать в своем геноме специфические вирусные факторы для преодоления превентивных эффектов физических барьеров и модуляции ингибирования репликации вируса со стороны хозяина. Вирусные факторы, закодированные в геноме, часто контролируют тропизм, пути проникновения вируса, его выделение и передачу. У полиовирусов считается, что аттенуирующие точечные мутации индуцируют дефект репликации и трансляции, снижая способность вируса к перекрестному связыванию с клетками хозяина и репликации в нервной системе. Таким образом, вирусы, способные манипулировать реакцией клеток хозяина на инфекцию как стратегией иммунного уклонения, проявляют большую патогенность.

Факторы хозяина

Вирусная патогенез также во многом зависит от факторов хозяина. Ряд вирусных инфекций демонстрируют широкий спектр проявлений – от бессимптомного течения до симптоматической или даже критической инфекции – исключительно на основе различий в факторах, связанных с хозяином. В частности, генетические факторы, возраст и иммунокомпетентность играют важную роль в определении способности хозяина модулировать вирусную инфекцию. Мыши, обладающие функциональными генами Mx, кодируют белок Mx1, который способен избирательно подавлять репликацию вируса гриппа. Следовательно, мыши, несущие нефункциональный аллель Mx, не синтезируют белок Mx и более восприимчивы к инфекции гриппом. Кроме того, у людей с ослабленным иммунитетом из-за сопутствующих заболеваний может быть нарушена функция иммунной системы, что делает их более уязвимыми к поражению вирусом. Более того, патогенность ряда вирусов варьируется в зависимости от возраста хозяина. Свинка, полиомиелит и вирус Эпштейна-Барр вызывают более тяжелые заболевания у взрослых, в то время как ротавирус – более тяжелые инфекции у младенцев. Таким образом, можно предположить, что иммунная система и защитные механизмы хозяина могут меняться с возрастом.

Механизмы болезни: как вирусные инфекции вызывают болезни?

Вирусная инфекция не всегда приводит к заболеванию. Вирусная инфекция – это просто размножение вируса в организме хозяина, а заболевание – это повреждения, вызванные этим размножением.

Ущерб, нанесенный вирусом

Попадая внутрь клеток хозяина, вирусы могут разрушать клетки различными механизмами. Вирусы часто вызывают прямое цитопатическое действие, нарушающее клеточные функции. Это может происходить посредством высвобождения ферментов для деградации метаболических предшественников хозяина или высвобождения белков, ингибирующих синтез важных факторов хозяина, белков, ДНК и/или РНК. В частности, вирусные белки вируса простого герпеса способны разрушать ДНК хозяина и ингибировать репликацию ДНК клетки хозяина и транскрипцию мРНК. Литические вирусы способны уничтожать клетки-хозяева, нарушая и/или вмешиваясь в специализированные функции клеток-хозяев. Примером может служить провоцирование некроза в клетках-хозяевах, инфицированных вирусом. Однако многие вирусы кодируют белки, которые могут модулировать апоптоз в зависимости от того, острая или персистирующая инфекция. Индукция апоптоза, например, через взаимодействие с каспазами, способствует высвобождению вируса при литических инфекциях для облегчения передачи, в то время как вирусное ингибирование апоптоза может продлить продукцию вируса в клетках или позволить вирусу оставаться незамеченным иммунной системой при хронических, персистирующих инфекциях. Персистирующие вирусы иногда могут трансформировать клетки-хозяина в раковые клетки. В частности, иммунопатология вызывается чрезмерным высвобождением антител, интерферонов и провоспалительных цитокинов, активацией системы комплемента или гиперактивностью цитотоксических Т-клеток. Выделение интерферонов и других цитокинов может вызывать повреждение клеток, лихорадку и симптомы, похожие на грипп. В некоторых случаях вирусная инфекция может инициировать аутоиммунный ответ, который происходит посредством различных предложенных механизмов: молекулярной мимикрии и механизма "случайного свидетеля". Молекулярная мимикрия относится к перекрытию структурного сходства между вирусным антигеном и аутоантигеном.

Инкубационный период

Вирусы демонстрируют различные инкубационные периоды после проникновения в организм хозяина. Инкубационный период – это время, необходимое для развития признаков заболевания после первоначального контакта с вирусом. Удивительно, но генерализованные инфекции, вызываемые тогавирусами, характеризуются коротким инкубационным периодом благодаря прямому проникновению вируса в клетки-мишени через укусы насекомых. Примером эволюции вирулентности у возникающих вирусов служит случай с миксоматозом у кроликов. В 1859 году завезенные в Викторию, Австралия, для спортивных целей дикие европейские кролики вызвали эпидемию. Для борьбы с чрезмерной численностью кроликов в 1950 году в Южной Австралии намеренно выпустили вирус миксомы – смертельный, видоспецифичный поксвирус, вызывающий миксоматоз у кроликов. Это привело к сокращению популяции кроликов на 90%, и в течение пяти лет болезнь стала эндемичной. Важно отметить, что сильно аттенуированные штаммы вируса миксомы были обнаружены уже через два года после его выпуска, а генетическая устойчивость у кроликов возникла в течение семи лет.