TRIM5α: Механизмы противовирусной защиты и специфичность рестрикции ретровирусов.
TRIM5alpha
TRIM5α: белок, ограничивающий ретровирусные инфекции у приматов. Важный фактор врожденного иммунитета, содержит домен TRIM. Изучение структуры и функции.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Трипартийный мотив, содержащий белок 5, также известный как белок RING-пальца 88, — это белок, кодируемый геном TRIM5 у человека. Альфа-изоформа этого белка, TRIM5α, является ретровирусным фактором ограничения, обеспечивающим видоспецифический ранний блок ретровирусной инфекции. TRIM5α состоит из 493 аминокислот и содержится в клетках большинства приматов. TRIM5α является внутренним иммунным фактором, играющим важную роль во врожденном иммунном ответе против ретровирусов, наряду с белками семейства APOBEC, тетерином и TRIM22.
Tripartite motif containing protein 5 also known as RING finger protein 88 is a protein that in humans is encoded by the TRIM5 gene. The alpha isoform of this protein, TRIM5α, is a retrovirus restriction factor, which mediates a species specific early block to retrovirus infection. TRIM5α is composed of 493 amino acids which is found in the cells of most primates. TRIM5α is an intrinsic immune factor important in the innate immune defense against retroviruses, along with the APOBEC family of proteins, tetherin and TRIM22.
Структура
TRIM5α принадлежит к семейству белков TRIM (TRIM – TRIpartite Motif); это семейство было впервые идентифицировано Редди в 1992 году как группа белков, содержащих домен цинкового пальца типа RING, домен B-box, связывающий цинк, за которым следует область свернутой спирали. TRIM5α, помимо этих доменов, содержит C-концевой домен PRY SPRY или B30.2.
TRIM5α belongs to the TRIM protein family (TRIM stands for TRIpartite Motif); this family was first identified by Reddy in 1992 as a set of proteins which contain a RING type zinc finger domain, a B box zinc binding domain, followed by a coiled coil region. TRIM5α bears the C terminal PRY SPRY or B30.2 domain in addition to the other domains.
Функции и средства действия
Когда ретровирус проникает в цитозоль клетки-хозяина, ранее считалось, что ретровирусный капсид подвергается распаковке, однако эта (теория полного распаковывания) сейчас вызывает сомнения; скорее, считается, что распаковка капсида действительно происходит в цитозоле, но это постепенный процесс, который усиливается по мере приближения капсида к ядру, хотя распаковка обычно, но не всегда, завершается в ядре. Кроме того, вирусный геном в капсиде подвергается обратной транскрипции внутри вирусного капсида для обеспечения производства дочерних вирионов. TRIM5α присутствует в цитозоле. Он распознает мотивы в белках вирусного капсида, что приводит к тому, что TRIM5α окутывает (ещё не распакованный) вирусный капсид в виде тесселяции, формируя повторяющуюся регулярную шестиугольную сеть, две стороны каждого шестиугольника которой образованы двумя спицами трехстороннего узла и спицевого тримера, и таким образом, посредством этого окутывания, препятствует процессу распаковки вирусного капсида, тем самым (1) предотвращая транспорт вирусного генома в ядро клетки-хозяина и (2) также предотвращая успешную обратную транскрипцию вирусной РНК в цепь ДНК для последующей интеграции в геном хозяина и обеспечения экспрессии вирусных белков посредством транскрипции. Точный механизм действия окончательно не установлен, но капсидный белок из рестриктированных вирусов (то есть вирусов, подвергающихся воздействию TRIM5α) удаляется посредством деградации, зависимой от протеасомы. TRIM5α, сформировавшись в свою высокорегулярную сетчатую структуру, рекрутирует для этой цели убиквитин, который, в свою очередь, активирует протеасому. "Специфичность" рестрикции, то есть способность TRIM5α нацеливаться на конкретный ретровирус, полностью определяется аминокислотной последовательностью C-концевого домена белка, называемого доменом B30.2/PRY SPRY. Аминокислота 332, расположенная в этом домене, играет критическую роль в определении специфичности ретровирусной рестрикции. TRIM5α, возможно, играл важную роль в иммунной защите человека около 4 миллионов лет назад, когда ретровирус PtERV1 инфицировал предков современных шимпанзе.
When a retrovirus enters the host cell cytosol, the retroviral capsid was previously believed to undergo uncoating, though this (the complete uncoating theory) is now doubted; rather the true picture is thought to be that capsid uncoating does indeed take place in the cytosol but that it is a process which takes place progressively as the capsid gets closer and closer to the nucleus, though the uncoating process usually, but not always, completes in the nucleus. Further, the viral genome in the capsid is reverse transcribed inside the viral capsid to enable the production of daughter virions. TRIM5α is present in the cytosol. It recognizes motifs within viral capsid proteins, which causes the TRIM5α to smother the (not yet uncoated) viral capsid in a tessilatory manner so as to form a repeating regular hexagonal net, two sides of each hexagon being made up of two spokes of a three way hub and spoke trimer and consequently by means of that smothering to interfere with any viral capsid uncoating process, thereby (1) preventing transport of the viral genome into the host cell nucleus and (2) also preventing successful reverse transcription of viral RNA into a length of DNA to be spliced into the host genome to enable expression of viral proteins via a transcrption process. The exact mechanism of action has not been shown conclusively, but capsid protein from restricted viruses (that is viruses which are the subject of TRIM5α intervention) is removed by proteasome dependent degradation. The TRIM5α, once formed into its highly regular reticulatory net recruits ubiquitin for this purpose, which, in turn engages the proteasome. The "specificity" of restriction, that is, whether a given retrovirus can be targeted by TRIM5α, is entirely determined by the amino acid sequence of the C terminal domain of the protein, called the B30.2/PRY SPRY domain. Amino acid 332, which occurs within this domain, seems to play a critical role in determining the specificity of retrovirus restriction. TRIM5α may have played a critical role in the human immune defense system about 4 million years ago, when the retrovirus PtERV1 was infecting the ancestors of modern chimpanzees.
Клиническое значение
Макаки-резусы, вид обезьян Старого Света, оказались почти полностью устойчивы к ВИЧ-1, вирусу, вызывающему СПИД у людей. Версия TRIM5α у макак-резусов действовала очень быстро и обладала достаточным аффинитетом к капсиду входящего вируса, чтобы быстро связываться с ним и разрушать, нейтрализуя таким образом вирус. У людей также есть TRIM5α, но он недостаточно эффективен для обеспечения достаточного ответа. Однако человеческая версия TRIM5α способна ингибировать штаммы вируса лейкемии мышей (MLV), а также вируса инфекционной анемии лошадей (EIAV). До открытия TRIM5α как противовирусного белка, фенотип ингибирования уже был описан и получил названия Ref1 (в клетках человека) и Lv1 (в клетках обезьян). В настоящее время эта терминология практически не используется. У совы обезьяны, вида обезьян Нового Света, был выделен родственный белок, названный TRIMCyp (или TRIM5 CypA), который эффективно ингибирует инфекцию ВИЧ-1. Аналогичный белок независимо возник у обезьян Старого Света и был идентифицирован у нескольких видов макак. Недавно было показано, что стимуляция иммунопротеазомы под действием интерферона α позволяет человеческому TRIM5α эффективно ингибировать синтез ДНК ВИЧ-1 и инфекцию, зависящую от капсида.
Rhesus macaques, a species of Old World monkeys, appeared to be almost completely resistant to HIV 1, the virus that causes AIDS in humans. The Rhesus macaques version of TRIM5α was very quick and had a high enough affinity to the incoming HIV capsule that it could bind and degrade it quickly so that the virus was neutralized. Humans also have a TRIM5α, but it is not well enough tuned to mediate a sufficient response. However, the human version of TRIM5α can inhibit strains of the murine leukemia virus (MLV) as well as equine infectious anemia virus (EIAV). Prior to the discovery of TRIM5α as an antiviral protein, the inhibition phenotype had been described and coined Ref1 (in human cells) and Lv1 (in monkey cells). This terminology is now largely abandoned. A related protein, named TRIMCyp (or TRIM5 CypA), was isolated in the owl monkey, a species of New World monkey, and shown to potently inhibit infection by HIV 1. A similar protein has arisen independently in Old World monkeys and has been identified in several species of macaque. It was recently described that interferon α mediated stimulation of the immunoproteasome enables human TRIM5α for effective capsid dependent inhibition of HIV 1 DNA synthesis and infection.