Введение

Вирус подтипа Coxsackie B4 – это энтеровирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae. Эти вирусы распространены по всему миру. Это одноцепочечные РНК-вирусы с положительным смыслом, не имеющие оболочки, с икосаэдрической геометрией. Коксакивирусы делятся на две группы – А и В, каждая из которых связана с различными заболеваниями. Коксакивирус группы А известен как возбудитель болезни «рука-нога-рот», в то время как группа B, включающая шесть серотипов, может вызывать широкий спектр симптомов, таких как расстройства желудочно-кишечного тракта и миокардит. Коксакивирус B4 проявляет клеточный тропизм к клеткам-киллерам и клеткам островков поджелудочной железы. Инфекция может приводить к апоптозу бета-клеток, что повышает риск развития инсулита.

Структура и геном вируса

Коксакивирус B4 является одним из шести серотипов, обнаруженных в группе B, и представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с положительной полярностью, не имеющий оболочки. Его геном линейный, длиной 7293 нуклеотида, содержит 5'- и 3'-нетранслируемые области и кодирует собственный 3'-поли(А)-хвост. 5'-нетранслируемая область содержит внутренний рибосомный входной сайт (тип I IRES). К 5'-UTR ковалентно присоединен вирусный белок VPg, который способствует проникновению вируса в клетку и его репликации. 2A и 3C – это вирусные протеиназы, участвующие в расщеплении полипротеина, кодируемого геномом. 3D – это РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRP). 2B, 2C и 3A – основные вирусные белки. Геном также кодирует 4 капсидных белка – VP4, VP1, VP2 и VP3, которые формируют икосаэдрический капсид вирусных частиц размером около 30 нм. VP1 и VP3 отвечают за наружную поверхность вириона, а VP4 встроен внутрь капсида. В целом, полипротеин, кодируемый геномом коксакивируса, состоит почти из 2200 аминокислот и в конечном итоге расщепляется протеиназами 2A и 3C, а также протеиназами клетки-хозяина. Поскольку коксакивирус B4, как и все другие представители семейства пикорнавирусов, не имеет оболочки, он отличается высокой устойчивостью к дезинфицирующим средствам, растворителям, кислой среде (например, желудочному соку), низким температурам и 70% спирту.

Прикрепление, вход и разделение покрытия

Капсид вирусов Коксаки имеет отчетливую депрессию вокруг пятикратной оси, называемую «каньоном». Считается, что каньон способствует прикреплению вируса посредством взаимодействия с молекулами на поверхности клеток. (Riabi, 2014) Когда VP1 связывается с рецептором аденовируса Коксаки (CAR), который экспрессируется на клетках сердечной мышцы, а также на эпителиальных и эндотелиальных клетках, конформационное изменение вызывает формирование пор в плазматической мембране клетками-хозяевами, через которые связанный с VPg вирусный геном может проникнуть в клетку. Как только вирусные белки будут транслированы и расщеплены, образуются отрицательные копии вирусного генома, которые служат матрицей для синтеза большего количества положительных копий вирусного генома (которые также функционируют как мРНК, способная транслироваться в дополнительные вирусные белки). Вирусный геном кодирует поли(А)-хвост, который распознается клеточными факторами инициации и рибосомными субъединицами, запуская процесс транскрипции для создания отрицательной цепи, формируя двухцепочечную РНК-промежуточную форму.

Для транскрипции отрицательной цепи РНК необходима предварительная обработка, чтобы начать синтез большего количества положительной цепи РНК-генома. Белок VPg, ковалентно связанный с 5'-концом РНК-генома, имеет два уридина, присоединенных к нему. Эти уридины необходимы для модификации белка VPg, который служит белковым праймером, который вирусная РНК-репликаза (RdRP) может распознать и использовать для синтеза большего количества генома из отрицательной цепи. Вирус CB4 вызывал трансплацентарные инфекции у мышей. Инфицирование в течение первых двух недель беременности может быть вредным как для самок, так и для плода, приводя к уменьшению размера помета, выкидышам или мертворождению. У щенков, рожденных от самок, инфицированных на 4-й и 17-й дни беременности, наблюдались значительно (p < 0,05) более выраженные аномалии поджелудочной железы, приводящие к симптомам, сходным с диабетом.

Вирус Коксаки В4 и диабет 1 типа

Согласно одной из теорий, диабет 1 типа является аутоиммунным ответом, спровоцированным вирусом, при котором иммунная система атакует клетки, инфицированные вирусом, наряду с бета-клетками поджелудочной железы, однако на сегодняшний день нет строгих доказательств, подтверждающих эту гипотезу у людей. Систематический обзор 2004 года, анализировавший возможную связь между инфекцией, вызванной коксакивирусом B, и диабетом 1 типа, не дал однозначных результатов. Систематический обзор и метаанализ 2011 года выявили связь между инфекциями, вызванными энтеровирусами, и диабетом 1 типа, но другие исследования, напротив, показали, что энтеровирусные инфекции, такие как коксакивирус B, вместо того чтобы запускать аутоиммунный процесс, могут защищать от начала и развития диабета 1 типа.

Передача новорожденным

Энтеровирусы часто инфицируют новорожденных и младенцев младше 12 месяцев. Вирусы Коксаки B обычно распространяются среди младенцев при перинатальной передаче. Однако более тяжелые случаи инфекции вирусом Коксаки B распространяются трансплацентарно. Распространенные симптомы инфекции вирусом Коксаки B у новорожденных включают менингит и/или энцефалит. Вирус Коксаки B4 способен инфицировать головной и спинной мозг, вызывая воспаление.