Введение

Лекарственное средство, используемое для химиотерапии и подавления иммунной системы.

Циклофосфамид (CP), также известный как цитофосфан и под другими названиями, – это лекарственное средство, применяемое для химиотерапии и подавления иммунной системы. Его принимают внутрь или вводят внутривенно. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Циклофосфамид применяется для лечения онкологических заболеваний и аутоиммунных болезней. Он используется для быстрого купирования заболевания. В связи с его токсичностью, его заменяют на менее токсичные препараты как можно скорее. Требуются регулярные и частые лабораторные исследования для контроля функции почек, предотвращения лекарственно-индуцированных осложнений со стороны мочевого пузыря и выявления токсичности костного мозга.

Рак

Основное применение циклофосфамида – в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения лимфом, некоторых форм рака мозга, нейробластомы, лейкемии и отдельных солидных опухолей.

Аутоиммунные заболевания

Циклофосфамид подавляет реакцию иммунной системы, и хотя опасения по поводу токсичности ограничивают его применение пациентами с тяжелыми заболеваниями, он остается важным средством лечения угрожающих жизни аутоиммунных заболеваний, когда антиревматические препараты, модифицирующие течение болезни (DMARD), оказываются неэффективными. Например, системная красная волчанка с тяжелым волчаночным нефритом может быть чувствительна к пульс-терапии циклофосфамидом. Циклофосфамид также используется для лечения минимальных изменений болезни, тяжелого ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и рассеянного склероза. В связи с потенциальными побочными эффектами, такими как аменорея или яичниковая недостаточность, циклофосфамид применяют на ранних стадиях лечения, а затем заменяют другими препаратами, такими как микофеноловая кислота или АКА.

АМ амилоидоз

Циклофосфамид, используемый в комбинации с талидомидом или леналидомидом и дексаметазоном, имеет доказанную эффективность при лечении амилоидоза AL вне инструкции по применению. Он представляется альтернативой более традиционному лечению мельфаланом для пациентов, которым не подходит аутологичная трансплантация стволовых клеток. Использование высоких доз циклофосфамида после трансплантации при аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток от полусовместимого или гаплоидентичного донора снижает риск развития реакции "трансплантат против хозяина" (ГВГ), даже при использовании режима умеренной миелоабляции.

Противопоказания

Как и другие алкилирующие агенты, циклофосфамид является тератогенным и противопоказан беременным женщинам (категория беременности D), за исключением случаев, угрожающих жизни матери. К дополнительным относительным противопоказаниям к применению циклофосфамида относятся лактация, активная инфекция, нейтропения или токсическое воздействие на мочевой пузырь.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции на циклофосфамид связаны с кумулятивной дозой препарата и включают тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, угнетение костного мозга, боль в животе, геморрагический цистит, диарею, потемнение кожи/ногтей, алопецию (выпадение волос) или истончение волос, изменение цвета и текстуры волос, вялость и выраженную гонадотоксичность. Другие побочные эффекты могут включать повышенную кровоточивость и образование синяков, боль в суставах, язвы во рту, плохое заживление существующих ран, необычное уменьшение количества мочи или необычную усталость или слабость. К потенциальным побочным эффектам также относятся лейкопения, инфекции, токсичность мочевого пузыря и рак. Повреждение легких встречается редко, но может проявляться в двух клинических вариантах: острый пневмонит раннего начала и хронический прогрессирующий фиброз. Кардиотоксичность является серьезной проблемой у пациентов, получающих высокие дозы. Высокие дозы циклофосфамида, вводимые внутривенно, могут вызывать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) и потенциально смертельную гипонатриемию, особенно при одновременном введении внутривенных жидкостей для профилактики лекарственно-индуцированного цистита. Хотя СНСАГ чаще описывается при высоких дозах циклофосфамида, он также может возникать при более низких дозах, используемых для лечения воспалительных заболеваний.

Кровотечение из мочевого пузыря

Акролеин токсичен для эпителия мочевого пузыря и может вызывать геморрагический цистит, который проявляется микро- или макрогематурией и иногда дизурией. Прерывистое применение циклофосфамида уменьшает кумулятивную дозу препарата, снижает воздействие акролеина на мочевой пузырь и обладает сопоставимой эффективностью с ежедневным лечением при лечении волчаночного нефрита.

Инфекция

Нейтропения или лимфопения, возникающие как вторичное явление на фоне применения циклофосфамида, могут повышать восприимчивость к разнообразным бактериальным, грибковым и оппортунистическим инфекциям. Опубликованных рекомендаций по профилактике пневмоцистной пневмонии (ПЦП) для пациентов с ревматологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию, не существует, однако некоторые специалисты рекомендуют ее применение при назначении высоких доз препаратов.

Бесплодие

Циклофосфамид значительно повышает риск преждевременной менопаузы у женщин и бесплодия у мужчин и женщин, вероятность которого возрастает с увеличением кумулятивной дозы препарата и возраста пациента. Такое бесплодие обычно носит временный характер, но может быть и постоянным. Использование леупрорелина у женщин репродуктивного возраста перед применением циклофосфамида в прерывистых дозах может уменьшить риск преждевременной менопаузы и бесплодия.

Рак

Циклофосфамид является канцерогенным и может повысить риск развития лимфом, лейкемии, рака кожи, переходноклеточной карциномы мочевого пузыря или других злокачественных новообразований. Миелопролиферативные новообразования, включая острую лейкемию, лимфому неходжкинскую и множественную миелому, были выявлены у 5 из 119 пациентов с ревматоидным артритом в течение первого десятилетия после приема циклофосфамида, по сравнению с одним случаем хронического лимфоцитарного лейкоза у 119 пациентов с ревматоидным артритом без предшествующей истории заболевания. Вторичный острый миелоидный лейкоз (связанный с терапией ОМЛ, или "t-ОМЛ") предположительно возникает либо вследствие индуцирования мутаций циклофосфамидом, либо путем отбора миелоидного клона с высоким риском. Этот риск может зависеть от дозы и других факторов, включая основное заболевание, другие препараты или методы лечения (включая лучевую терапию), продолжительность и интенсивность лечения. Для некоторых схем лечения это встречается редко. Например, терапия CMF при раке молочной железы (где кумулятивная доза циклофосфамида обычно составляет менее 20 граммов) связана с риском развития ОМЛ менее чем в 1 случае на 2000, при этом некоторые исследования не выявили повышенного риска по сравнению с фоновым. Другие схемы лечения, включающие более высокие дозы, могут нести риск в 1–2% или выше. Циклофосфамид-индуцированная ОМЛ, при ее возникновении, обычно проявляется спустя несколько лет после лечения, с пиком заболеваемости примерно через 3–9 лет. После девяти лет риск снижается до фонового уровня. При развитии ОМЛ ей часто предшествует фаза миелодиспластического синдрома, прежде чем она перейдет в манифестную острую лейкемию. Циклофосфамид-индуцированная лейкемия часто характеризуется сложной цитогенетикой, что связано с худшим прогнозом, чем при de novo ОМЛ.

Фармакология

Пероральный циклофосфамид быстро абсорбируется и затем преобразуется смешанными ферментами оксидазы (система цитохрома P450) в печени в активные метаболиты. Основным активным метаболитом является 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером – альдофосфамидом. Большая часть альдофосфамида затем окисляется ферментом альдегиддегидрогеназой (ALDH) с образованием карбоксициклофосфамида. Небольшая часть альдофосфамида свободно диффундирует в клетки, где распадается на два соединения: горчичный азот фосфорамида и акролеин. Активные метаболиты циклофосфамида высокосвязаны с белками и распределяются по всем тканям, предположительно проникают через плаценту и обнаруживаются в грудном молоке. Он принадлежит к группе препаратов оксазафосфорина. Метаболиты циклофосфамида преимущественно выводятся с мочой в неизмененном виде, поэтому дозировка препарата должна быть соответствующим образом скорректирована при нарушении функции почек. Препараты, изменяющие активность микросомальных ферментов печени (например, алкоголь, барбитураты, рифампицин или фенитоин), могут ускорить метаболизм циклофосфамида в его активные метаболиты, усиливая как фармакологические, так и токсические эффекты препарата; альтернативно, препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (например, кортикостероиды, трициклические антидепрессанты или аллопуринол), замедляют превращение циклофосфамида в его метаболиты и, следовательно, снижают терапевтические и токсические эффекты. Циклофосфамид снижает активность плазменной псевдохолинэстеразы и может вызвать пролонгированную нейромышечную блокаду при одновременном применении с сукцинилхолином. Трициклические антидепрессанты и другие антихолинергические средства могут привести к задержке опорожнения мочевого пузыря и увеличению времени контакта акролеина со стенкой мочевого пузыря.

История

Как сообщал О. М. Колвин в своем исследовании развития циклофосфамида и его клинических применений,

фосфорамидная горчица, один из основных токсичных метаболитов циклофосфамида, была синтезирована и описана Фридманом и Селигманом в 1954 году. Предполагалось, что наличие фосфатной связи с атомом азота может инактивировать фрагмент азотной горчицы, однако фосфатная связь будет расщепляться в раке желудка и других опухолях с высоким содержанием фосфамидазы. Тем не менее, в исследованиях, проведенных после демонстрации клинической эффективности циклофосфамида, фосфорамидная горчица оказалась цитотоксичной in vitro (примечание опущено), но обладала низким терапевтическим индексом in vivo. Циклофосфамид и родственный ему алкилирующий агент ифосфамид, производный от азотной горчицы, были разработаны Норбертом Броком и компанией ASTA (ныне Baxter Oncology). Брок и его команда синтезировали и протестировали более 1000 потенциальных соединений оксазафосфорина. Они преобразовали основную азотную горчицу в нетоксичную "транспортную форму". Эта транспортная форма являлась пролекарством, которое впоследствии активно транспортировалось в раковые клетки. Попав в клетки, пролекарство ферментативно превращалось в активную, токсичную форму. Первые клинические испытания были опубликованы в конце 1950-х годов. В 1959 году он стал восьмым цитотоксическим противораковым препаратом, одобренным FDA.

Исследования

Из-за его воздействия на иммунную систему, он используется в исследованиях на животных. Грызунам вводят внутрибрюшинно либо однократную дозу 150 мг/кг, либо две дозы (150 и 100 мг/кг) с интервалом в два дня. Это может быть использовано в таких областях, как: Агентство по охране окружающей среды (EPA) может выражать обеспокоенность по поводу потенциальной патогенности для человека генетически модифицированного микроорганизма при проведении оценки MCAN. Особенно в отношении бактерий с потенциальным контактом с потребителями, требуется тестирование микроорганизма на крысах с ослабленным иммунитетом. Циклофосфамид используется в качестве положительного контроля при изучении иммунного ответа на новый препарат.