Кіріспе

Химотерапия және иммундық жүйені басу үшін қолданылатын дәрі

Циклофосфамид (CP), басқаша цитофосфан деп те аталады, – химиотерапия ретінде және иммундық жүйені басу үшін қолданылатын дәрі. Ол ауызбен қабылданады немесе тамырға инъекция жасалады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген.

Медициналық қолданыстар

Циклофосфамид қатерлі ісіктер мен аутоиммундық ауруларды емдеу үшін қолданылады. Ол ауруды жылдам бақылауға алуға көмектеседі. Уыттылығы жоғары болғандықтан, оны мүмкіндігінше тез арада аз уытты препараттармен алмастырады. Бүйрек функциясын қадағалау, дәрілердің салдарынан туындаған несеп көпіршігінің асқынуларын болдырмау және сүйек миының уыттануын анықтау үшін жүйелі және жиі зертханалық тексерулер қажет.

Қатерлі ісік

Циклофосфамид негізінен лимфомаларды, мидың кейбір қатерлі ісіктерін, нейробластоманы, лейкемияны және кейбір қатты ісіктерді емдеу үшін басқа химиотерапиялық препараттармен бірге қолданылады.

Аутоиммунды аурулар

Циклофосфамид иммундық жүйенің реакциясын төмендетеді, және токсикалық қауіптерге байланысты қолданылуы ауыр сырқаттарға ғана шектеліп қойылса да, ол ауруды өзгертетін антиревматикалық препараттардың (DMARD) тиімсіз болған, өмірге қауіпті аутоиммундық ауруларды емдеуде маңызды құрал болып табылады. Мысалы, ауыр бүйрек қабынуымен (нефрит) жүретін жүйкелік қызыл жегі (системалық эрифематоздық жегі) циклофосфамидтің импульстік емдеуіне жақсы жауап беруі мүмкін. Циклофосфамид минималды өзгерістермен жүретін бүйрек ауруын, ауыр ревматоидты артритті, полиангиитпен қатар жүретін гранулематозды және қыртыстық склерозды емдеу үшін де қолданылады. Аменорея немесе жұмыртқалық бездің жетілмеуі сияқты әсер ету мүмкіндігі бар жағымсыз құбылыстарға байланысты циклофосфамид емдеудің бастапқы кезеңдерінде қолданылады, содан кейін микофенол қышқылы немесе АСА сияқты басқа препараттарға ауыстырылады.

АЛ амилоидозы

Циклофосфамид талидомид немесе леналидомид және дексаметазонмен бірге қолданылғанда, AL амилоидозын емдеуде қолданылмаған (off-label) ем ретінде тиімділігі дәлелденген. Автологтық түбірлі жасушаларды трансплантациялауға жарамсыз жағдайдағы пациенттер үшін ол мельфаланмен салыстырғанда дәстүрлі емге балама болып табылады. Жартылай үйлесімді немесе хаплоидентикті донордың гематопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялаудан кейін циклофосфамидтің жоғары дозасын қолдану, тіпті жеңілдетілген дайындық режимін қолданғаннан кейін де, GVHD (ауыр трансплантатқа қарсы реакция) қаупін азайтады.

Қарсы көрсетілімдер

Басқа алкилдеуші заттар сияқты, циклофосфамид тератогенді және жүкті әйелдерге қолдануға қарсы көрсетіледі (D санатындағы жүктілік), ананың өміріне қауіп төндіретін жағдайлар болмаса. Циклофосфамидті пайдаланудың қосымша салыстырмалы қарсы көрсетілімдері: емізу, белсенді инфекция, нейтропения немесе несеп қуығының уыттануы.

Жанама әсерлер

Циклофосфамидтің қолайсыз дәрілік реакциялары дәрінің жиынтық дозасына байланысты және химиотерапия салдарынан туындаған лоқсығу мен құсу, сүйек миының басылуы, асқазан ауруы, геморрагиялық цистит, диарея, тері мен тырнақтардың қараюы, алопеция (шаштың түсіп кетуі) немесе шаштың жұқаруы, шаштың түсі мен құрылымының өзгеруі, шаршаңқылық және терең гонадотоксикалық әсерлерді қамтиды. Басқа да жанама әсерлерге оңай көгеру/қан кету, буын ауруы, ауыз қуысының жаралары, бар жаралардың жазылуының баяулауы, несеп мөлшерінің күрт азаюы, күшті шаршау немесе әлсіздік кіруі мүмкін. Мүмкін болатын жанама әсерлерге лейкопения, инфекция, несеп қуығының зақымдануы және қатерлі ісік жатады. Өкпе зақымдануы сирек кездеседі, бірақ екі клиникалық түрде көрініс беруі мүмкін: ерте, жедел пневмонит және созылмалы, прогрессивті фиброз. Кардиотоксикалық әсер жоғары дозада емделген науқастарда маңызды мәселе болып табылады. Жоғары дозадағы интравендік циклофосфамид, дәрілік заттардың салдарынан туындаған циститтің алдын алу үшін қолданылатын интравендік сұйықтықтармен бірге қолданылғанда, антидиуреттік гормонның жеткіліксіз секрециясы синдромын (SIADH) және қауіпті гипонатриемияны тудыруы мүмкін. SIADH көбінесе циклофосфамидтің жоғары дозаларымен байланысты болғанымен, қабыну ауруларын емдеу үшін қолданылатын төмен дозаларда да кездесуі мүмкін.

Бөлшектің қан кетуі

Акролеин несеп қуығының эпителийіне улы әсер етеді және микроскопиялық немесе айқын гематуриямен, сондай-ақ кейде дизуриямен қатар жүретін геморрагиялық циститке алып келуі мүмкін. Циклофосфамидті аралық дозада беру жалпы препараттың дозасын азайтады, несеп қуығының акролеинге ұшырауын төмендетеді және жүректік бүйрек қабынуын (люпус нефритін) емдеуде күнделікті еммен бірдей тиімділік көрсетеді.

Инфекция

Циклофосфамидті қолдану нәтижесінде туындаған нейтропения немесе лимфопения адамдарды түрлі бактериялық, қүрешін (саңырауқұлақтық) және мүмкіндік инфекцияларына осалдыққа түсіреді. Иммунодепрессанттар қабылдап жүрген ревматологиялық аурулары бар адамдар үшін ПКП профилактикасы бойынша жарияланған ережелер жоқ, бірақ кейбіреулер жоғары дозадағы дәрілер қабылдаған кезде оны қолдануды ұсынады.

Жүксіздік

Циклофосфамид әйелдерде ерте климактерия қаупін және ерлер мен әйелдерде бедеулік қаупін айтарлықтай арттырады, бұл қаупі препараттың жиынтық дозасы мен пациент жасының өсуімен бірге артады. Мұндай бедеулік көбінесе уақытша, бірақ қалыпты болуы мүмкін. Репродуктивті жастағы әйелдерге үзіліспен берілетін циклофосфамидті қолдану алдында леупрорелин қолдану ерте климактерия және бедеулік қаупін азайтуға көмектеседі.

Қатерлі ісік

Циклофосфамид канцерогенді және лимфома, лейкемия, тері қатерлі ісігі, көпіршік бездің өтпелі клеткалық карциномы немесе басқа да қатерлі ісіктердің даму қаупін арттыруы мүмкін. Миелопролиферативті неоплазмалар, соның ішінде жіті лейкемия, Ходжкин емес лимфома және көптеген миеломалар циклофосфамид қабылдағаннан кейінгі алғашқы он жыл ішінде 119 ревматоидты артритпен ауыратын науқастардың бесеуінде, ал тарихында бұрын болмаған созылмалы лимфоциттік лейкемия 119 ревматоидты артритпен ауыратын науқастардың біреуінде кездесті. Екіншілік жіті миелоидты лейкемия (терапиямен байланысты АМЛ, немесе "t АМЛ") циклофосфамид мутацияларды тудыруы немесе жоғары тәуекелді миелоидты клондарды іріктеуі арқылы пайда болады деп саналады. Бұл тәуекел дозаға және басқа факторларға, соның ішінде аурудың жағдайына, басқа препараттарға немесе емдеу әдістеріне (радиациялық терапияны қоса алғанда), емдеу ұзақтығы мен қарқындылығына байланысты болуы мүмкін. Кейбір емдеу схемалары үшін бұл сирек кездеседі. Мысалы, емшек безі қатерлі ісігі үшін CMF терапиясы (жинақтағы дозасы әдетте 20 граммнан кем циклофосфамид) 1/2000-нан аспайтын АМЛ тәуекелімен байланысты, ал кейбір зерттеулерде бұл тәуекел фонымен салыстырғанда жоғарыламаған. Басқа емдеу схемалары жоғары дозаларды қолданғанда 1-2% немесе одан да жоғары тәуекел болуы мүмкін. Циклофосфамидке байланысты АМЛ пайда болған жағдайда, әдетте емнен кейін бірнеше жылдан кейін пайда болады, оның ең жоғары деңгейі 3-9 жыл шамасында байқалады. Тоғыз жылдан кейін тәуекел төмендейді. АМЛ пайда болған кезде, көбінесе ол ашық жіті лейкемияға айналудан бұрын миелодиспластикалық синдром фазасымен алдын ала жүреді. Циклофосфамидке байланысты лейкемия көбінесе күрделі цитогенетиканы қамтиды, бұл de novo АМЛ-мен салыстырғанда нашар болжамды көрсетеді.

Фармакология

Ауызға берілетін циклофосфамид тез сіңіріледі, содан кейін бауырдағы аралас функциялы оксидаза ферменттері (цитохром P450 жүйесі) арқылы белсенді метаболиттерге айналады. Басты белсенді метаболиті – 4-гидроксициклофосфамид, ол өзінің таутомері – альдофосфамидпен тепе-теңдікте болады. Альдофосфамидтің көп бөлігі алдегид дегидрогеназа (ALDH) ферментімен тотықтырылып, карбоксициклофосфамидке айналады. Альдофосфамидтің шағын бөлігі жасушаларға еркін таралып, онда екі қосылысқа – фосфорамид қышасы мен акролеинге ыдырайды. Циклофосфамидтің белсенді метаболиттері жоғары деңгейде белокпен байланысады және барлық тіндерге таралады, плацентадан өтеді және ана сүтінде табылады. Ол оксазафосфорин тобына жататын дәрілік зат. Циклофосфамид метаболиттері негізінен өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады, сондықтан бүйрек функциясы бұзылған жағдайда препараттың дозасын тиісті түрде түзету қажет. Бауыр микросомалық ферменттерінің белсенділігін өзгертетін дәрілер (мысалы, алкоголь, барбитураттар, рифампицин немесе фенитоин) циклофосфамидтің белсенді метаболиттерге айналуын үдетіп, препараттың фармакологиялық және токсикалық әсерін күшейте алады; керісінше, бауыр микросомалық ферменттерін тежейтін дәрілер (мысалы, кортикостероидтар, трициклдік антидепрессанттар немесе аллопуринол) циклофосфамидтің метаболиттерге айналуын баяулатып, оның тиімділік және токсикалық әсерін азайтады. Циклофосфамид плазмадағы псевдохолинэстеразаның активтілігін төмендетеді және сукцинилхолинмен бірге қолданғанда ұзаққа созылған нейромыскулярлық блокадаға алып келуі мүмкін. Трициклдік антидепрессанттар және басқа да антихолинергиялық заттар несеп шығаруды кешіктіріп, акролеинге несептің ұзақ уақыт бойы толуына себеп болуы мүмкін.

Тарих

О. М. Колвин циклофосфамидтің дамуы және оның клиникалық қолданылуын зерттеуінде жазғандай, циклофосфамидтің негізгі уытты метаболиттерінің бірі – фосфорамид қышасы 1954 жылы Фридман мен Селигман тарапынан синтезделді және баяндалды. Гипотеза бойынша, фосфат байланысының азот қышасына қосылуы оның уытты әсерін жойыруы мүмкін еді, бірақ фосфат байланысы жоғары фосфамидаза активтігіне ие асқазан ісіктері мен басқа да ісіктерде ыдырайды. Алайда, циклофосфамидтің клиникалық тиімділігі көрсетілгеннен кейін жүргізілген зерттеулерде фосфорамид қышасы in vitro цитотоксикалық екені (түсіндірме алынып тасталды), бірақ in vivo терапиялық индексі төмен екені анықталды. Циклофосфамид және оған байланысты азот қышасынан туындаған алкилдеуші агент – ифосфамид Норберт Брок пен ASTA (қазіргі Baxter Oncology) компанияларымен әзірленді. Брок пен оның командасы 1000-нан астам оксазафосфор қосылыстарын синтездеп, тексерді. Олар азот қышасын уытсыз "тасымалдау түріне" айналдырды. Бұл тасымалдау түрі продәрмек болып табылады, кейіннен ол қатерлі жасушаларға белсенді түрде тасымалданады. Жасушаларға енгеннен кейін, продәрмек ферменттердің әсерімен белсенді, уытты түріне айналады. Алғашқы клиникалық сынақтар 1950 жылдардың соңында жарияланды. 1959 жылы ол FDA мақұлдаған сегізінші цитотоксикалық қатерлі ісікке қарсы препарат болды.

Зерттеу

Иммундық жүйеге тигізетін әсеріне байланысты, ол жануарлар зерттеулерінде қолданылады. Кеміргіштерге 150 мг/кг бір реттік доза немесе екі күн аралығында екі доза (150 және 100 мг/кг) іш қуысына инъекцияланады. Бұл мынадай қолданыстар үшін пайдаланылуы мүмкін: MCAN қарастыру кезінде EPA гендік инженерлік микробтың адамға патогенді болуы мүмкін екеніне қатысты алаңдаушылық білдіруі мүмкін. Әсіресе, тұтынушыларға тиюі мүмкін бактериялар үшін, микробты иммундық қабілеті төмен егеуқұйрықтарда сынау қажет. Циклофосфамид жаңа дәрінің иммундық жауабын зерттеу кезінде жағымды бақылау ретінде қолданылады.