Хлорэтиламины: свойства, применение и токсичность

Введение

Применение

Он был превращен в аналог эстрогена – фосфат эстрамустина, который используется для лечения рака предстательной железы. Он также может применяться в химическом оружии под кодовым названием HN2. Это химическое вещество является разновидностью азотистого иприта и обладает сильным везикантным действием. Исторически мехлоретамин использовался для лечения лимфоидных злокачественных новообразований, таких как болезнь Ходжкина, лимфосаркома, хронический миелолейкоз, истинная полицитемия и бронхогенная карцинома. Мехлоретамин обычно вводят внутривенно, но при приготовлении в виде местной формы его также можно использовать для лечения кожных заболеваний. Исследования показали эффективность местного применения мехлоретамина при лечении кожных Т-клеточных лимфом типа микоза фунгоидов. Хлорметин также используется в синтезе петидина (меперидина).

Побочные эффекты и токсичность

Мехлоретамин – высокотоксичное лекарственное средство, особенно для беременных, кормящих грудью или женщин детородного возраста. При достаточно высоких концентрациях воздействие может быть смертельным. При использовании в качестве химического оружия он может вызывать иммуносупрессию и повреждение слизистых оболочек глаз, кожи и дыхательных путей. Слизистые оболочки, а также влажная или поврежденная кожа более восприимчивы к воздействию HN2. Хотя симптомы воздействия обычно проявляются с задержкой, повреждение ДНК происходит очень быстро. При более серьезном воздействии симптомы развиваются раньше. Первыми проявляются симптомы со стороны глаз – в течение 1–2 часов (при тяжелом воздействии) или 3–12 часов (при легком или умеренном воздействии), затем симптомы со стороны дыхательных путей (через 2 6/12–24 часа) и кожи (через 6–48 часов). Жаркая и влажная погода сокращает латентный (бессимптомный) период. В 1935 году несколько направлений химических и биологических исследований дали результаты, которые были изучены после начала Второй мировой войны. Было обнаружено везицирующее действие семейства химических веществ, родственных серным горчицам, но с заменой серы на азот – так появились «азотные горчицы». Впервые был синтезирован хлорметин (мехлоретамин), а также впервые исследовалось воздействие серной горчицы на опухоли у лабораторных животных. После вступления США во Вторую мировую войну азотные горчицы рассматривались как потенциальные химические боевые агенты, и исследования по ним были начаты Управлением научных исследований и разработок (OSRD). OSRD заключил контракты с двумя университетами – Йельским и Чикагским – на их изучение. Возможно, вдохновленные предварительными исследованиями 1935 года, обе группы независимо друг от друга решили проверить, существует ли полезная с медицинской точки зрения дифференциальная токсичность между животными и их опухолями. Фармакологи Йельского университета Луи Гудман и Альфред Гилман первыми провели клиническое испытание 27 августа 1942 года, используя агент HN3 (трис(2-хлорэтил)амин) на пациенте, известном как Дж. Д. В следующем году группа из Чикаго под руководством Леона О. Джейкобсона провела испытания HN2 (хлорметина), который оказался единственным агентом из этой группы, получившим в дальнейшем клиническое применение. Военная секретность не позволяла публиковать эти новаторские работы по химиотерапии, но публикации появились после снятия военной секретности в 1946 году.

Mechlorethamine is a highly toxic medication, especially for women who are pregnant, breastfeeding, or of childbearing age. At high enough levels, exposure can be fatal. When used in chemical warfare, it can cause immunosuppression and damage to mucous membranes of the eyes, skin, and respiratory tract. Mucous membranes and damp or damaged skin are more affected by exposure to HN 2. Though symptoms of exposure are generally delayed, the DNA damage it causes occurs very quickly. More serious exposures cause symptoms to develop sooner. Eye symptoms develop first, in the first 1–2 hours (severe exposure) or 3–12 hours (mild to moderate exposure) followed by airway (2 6/12–24 hours) and skin symptoms (6–48 hours). Hot, humid weather shortens the latent (symptom free) period. In 1935 several lines of chemical and biological research yielded results that would be explored after the start of the Second World War. The vesicant action of a family of chemicals related to the sulfur mustards, but with nitrogen substituting for sulfur was discovered—the "nitrogen mustards" were born. The particular nitrogen mustard chlormethine (mechlorethamine) was first synthesized. And the action of sulfur mustard on tumors in laboratory animals was investigated for the first time. After the US entry into the Second World War the nitrogen mustards were candidate chemical warfare agents and research on them was initiated by the Office of Scientific Research and Development (OSRD). The OSRD let contracts to study them to two universities—Yale University and the University of Chicago. Inspired perhaps by the preliminary research in 1935, independently both groups thought to test whether a medically useful differential toxicity between animals and animal tumors existed. The Yale pharmacologists Louis Goodman and Alfred Gilman were the first to conduct a clinical trial, on 27 August 1942, using the agent HN3 (tris(2 chloroethyl)amine) on a patient known as J. D.

The next year the Chicago group, led by Leon O. Jacobson, conducted trials with HN2 (chlormethine) which was the only agent in this group to see eventual clinical use. Wartime secrecy prevented any of this ground breaking work on chemotherapy from being published, but papers were released once wartime secrecy ended, in 1946.

Химия

Хлорметин горюч и может взрываться в экстремальных условиях. Он способен реагировать с металлами с образованием газообразного водорода.