Введение
Автосомно-рецессивное метаболическое расстройство
Болезнь мочи кленового сиропа (БМС) – это аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, влияющее на метаболизм аминокислот с разветвленной цепью. Это один из видов органических ацидемий. Заболевание получило свое название из-за характерного сладковатого запаха мочи и серы в ушах у больных, особенно до диагностики и во время острых эпизодов. Оно было впервые описано Джоном Менкесом в 1950-х годах.
Признаки и симптомы
Болезнь получила свое название из-за наличия сладковатого запаха мочи, напоминающего кленовый сироп, когда человек попадает в метаболический кризис. Этот запах также обнаруживается в ушной сере у пораженного человека во время метаболического кризиса. В популяциях, не знакомых с кленовым сиропом, аромат может напоминать пажитник, а употребление пажитника может придать запах моче.
Промежуточный MSUD
Промежуточный MSUD характеризуется более высоким уровнем остаточной активности фермента по сравнению с классическим MSUD. Большинство детей с промежуточным MSUD диагностируются в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, наблюдаемые при классическом MSUD, также проявляются и при промежуточном MSUD, включая анемию, диарею, рвоту, обезвоживание, вялость, быстрое ухудшение неврологического состояния и кому. MSUD может быть вызван мутациями в любом из генов, кодирующих субъединицы фермента – E1α, E1β, E2 и E3. Мутации этих субъединиц приводят к неспособности комплекса BCKAD расщеплять лейцин, изолейцин и валин. В результате уровень этих аминокислот с разветвленной цепью повышается, что и вызывает симптомы, связанные с MSUD. Существует несколько гипотез относительно механизмов развития энцефалопатии при MSUD. Метаболизм аминокислот с разветвленной цепью поддерживает уровень глутамата в мозге, и нарушение этого процесса может приводить к неврологическим проблемам, наблюдаемым у пациентов с MSUD. Высокие уровни лейцина могут нарушать водный гомеостаз в подкорковом сером веществе, вызывая отек головного мозга, который может возникать у пациентов с MSUD, возможно, как вторичное явление при гипонатриемии, связанной с повышенным уровнем предсердного натрийуретического пептида и/или вазопрессина. Одновременно, приток альфа-кетоизокапроевой кислоты, транспортируемой монокарбоксилатным транспортером (МКТ) через гематоэнцефалический барьер, может истощать запасы глутамата и глутамина в астроцитах – важном типе глиальных клеток – посредством трансаминирования. По оценкам, заболевание встречается у 1 из 185 000 новорожденных во всем мире, и его частота повышается у представителей определенных этнических групп.
Контроль диеты
Для предотвращения неврологических повреждений необходимо постоянно соблюдать диету с тщательно контролируемым содержанием аминокислот лейцина, изолейцина и валина. Поскольку эти три аминокислоты содержатся во всех природных белках, а большинство натуральных продуктов содержит некоторое количество белка, любой прием пищи должен тщательно контролироваться, а суточное потребление белка рассчитывается кумулятивно, чтобы гарантировать, что индивидуальные уровни переносимости не будут превышены ни в какое время. Поскольку диета при МСУД настолько ограничена белком, а адекватное потребление белка необходимо всем людям, специально разработанная метаболическая смесь, содержащая все остальные незаменимые аминокислоты, а также любые витамины, минералы, омега-3 жирные кислоты и микроэлементы (которых может не хватать из-за ограниченного выбора разрешенных продуктов), является важной частью лечения МСУД. Она дополняет естественное потребление пищи пациентом с МСУД для удовлетворения нормальных потребностей в питании, не причиняя вреда. Если невозможно получить достаточное количество калорий из натуральных продуктов, не превышая переносимость белка, могут быть назначены специализированные низкобелковые продукты, такие как смеси для выпечки на основе крахмала, имитация риса и макаронных изделий, часто в сочетании с порошком углеводов без белка, добавляемым в пищу и/или напитки, и увеличиваемым в периоды метаболического стресса. Пациенты с МСУД, реагирующие на тиамин, могут придерживаться диеты с более высоким содержанием белка при введении высоких доз тиамина, кофактора фермента, вызывающего это состояние. Типичная доза тиамина при тиамин-чувствительном МСУД зависит от активности фермента и может варьироваться от 10 до 100 мг в день.
Трансплантация печени
Обычно пациенты с MSUD находятся под наблюдением диетолога. Трансплантация печени – это вариант лечения, который может полностью и навсегда нормализовать метаболическую функцию, позволяя отказаться от пищевых добавок и строгого контроля биохимических показателей и калорийности питания, ослабить ограничения, связанные с образом жизни при MSUD, и перейти на неограниченную диету. Эта процедура наиболее эффективна при проведении в раннем возрасте, и в долгосрочной перспективе даже может быть возможен отказ от иммуносупрессантов. Однако операция – это серьезное вмешательство, требующее длительной госпитализации и строгого соблюдения схемы постепенного снижения дозировки лекарственных препаратов. После трансплантации всегда сохраняется риск периодического отторжения, а также необходимость в некотором пожизненном мониторинге в этом отношении. Несмотря на нормализацию клинических проявлений, трансплантация печени не считается излечением от MSUD. Пациент по-прежнему будет нести в каждой своей клетке две копии мутировавшего гена BKAD, что не позволит клеткам производить недостающий фермент. Он также будет передавать одну мутировавшую копию гена каждому из своих биологических детей. Как и любое крупное хирургическое вмешательство, трансплантация сопряжена со стандартными рисками, однако вероятность ее успеха значительно выше, если единственным показанием является врожденная ошибка метаболизма. В отсутствие трансплантации печени необходимо строго и постоянно соблюдать диету при MSUD. Однако, при обоих подходах к лечению и при надлежащем ведении, пациенты могут вести здоровую и полноценную жизнь, избегая тяжелых неврологических повреждений, связанных с этим заболеванием.
Беременность
Контроль метаболизма критически важен во время беременности у женщин с МСУД. Чтобы предотвратить неблагоприятные нарушения в развитии эмбриона или плода, необходимо корректировать диету и тщательно и регулярно контролировать концентрацию аминокислот в плазме крови матери. Дефицит аминокислот может проявляться в замедлении роста плода, поэтому необходимо внимательно отслеживать его развитие. Считается также, что заболеваемость выше в определенных популяциях, частично из-за эффекта основателя, поскольку МСУД значительно чаще встречается у детей амишей, меннонитов и еврейского происхождения.
Генная терапия
Генная терапия для преодоления генетических мутаций, вызывающих MSUD, уже продемонстрировала безопасность в исследованиях на животных с MSUD. Генная терапия заключается в создании здоровой копии гена, ответственного за MSUD, и ее внедрении в вирусный вектор. Вектор, основанный на аденоассоциированном вирусе, вводится пациенту однократно внутривенно. Гепатоциты поглощают вектор, и в клетках пациентов с MSUD будет происходить экспрессия функциональных копий пораженного гена. Это позволит правильно расщеплять БЦАА и предотвратить их токсичное накопление.
Фенилбутиратная терапия
Было показано, что фенилацетат/бензоат натрия или фенилбутират натрия снижают уровень BCAA в клиническом исследовании, проведенном в феврале 2011 года. Лечение фенилбутиратом снижало концентрацию BCAA и соответствующих им BCKA в крови у отдельных групп пациентов с МСБУ и может рассматриваться как возможное дополнительное лечение.