Кіріспе
Автосомалық рецессивті метаболистік бұзылу
Клен сиропы несеп ауруы (MSUD) – тармақталған тізбекті аминқышқылдарға әсер ететін автосомалық рецессивті метаболистік бұзылу. Бұл органикалық ацидемияның бір түрі. Аурудың атауы, әсіресе диагноз қойылғанға дейін және ауырған кезде, ауруға шалдыккан нәрестелердің несептері мен құлақ кірінің ерекше тәтті иісінен шыққан. Оны Джон Менкес 1950 жылдары сипаттаған.
Белгілері мен симптомдары
Ауру адамның метаболикалық дағдарысқа түскен кезде, клен шәрбатына ұқсас тәтті иісті несептің болуына байланысты аталған. Бұл иіс метаболикалық дағдарыс кезінде зардап шеккен адамның құлақ кірінде де анықталады. Клен шәрбатымен таныс емес халықтар үшін бұл хош иіс шалфейге (ұрымдық) ұқсатылуы мүмкін, ал шалфейді тұтыну несепке осы хош иісті бере алады.
Орташа MSUD
Аралық МСУД классикалық МСУД-қа қарағанда жоғары қалдық ферменттік белсенділік деңгейлеріне ие. Аралық МСУД-мен ауыратын балалардың көпшілігі 5 айдан 7 жасқа дейін диагноз қойылады. Классикалық МСУД-қа тән симптомдар аралық МСУД-да да пайда болады: анемия, диарея, құсу, дегидратация, әлсіздік, неврологиялық жағдайдың жылдам нашарлауы және кома. МСУД E1α, E1β, E2 және E3 ферменттерінің кіші бірліктерін кодтайтын гендердегі мутациялар нәтижесінде туындауы мүмкін. Бұл фермент суббұйымдарының мутациялары BCKAD кешенінің лейцин, изолейцин және валин аминқышқылдарын ыдырата алмауына әкеледі. Бұл тармақталған тізбекті аминқышқылдардың деңгейінің жоғарылауы МСУД-қа тән симптомдарға себеп болады. МСУД энцефалопатиясының бірнеше механизмі қарастырылады. Мидағы глутамат деңгейі BCAA метаболизмінің функциялары арқылы сақталады, және дұрыс сақталмаса, МСУД-мен ауыратын адамдарда байқалатын неврологиялық проблемаларға әкелуі мүмкін. Лейциннің жоғары деңгейі мидың үстіңгі сұр затындағы судың тепе-теңдігін бұзуы мүмкін, бұл мидың ісінуіне (эдемаға) алып келеді, бұл МСУД пациенттерінде жүрекке әсер ететін аурулармен байланысты гипонатриемияға және/немесе циркуляциялық атриальді натриуреттік пептид пен вазопрессиннің жоғарылауына байланысты болуы мүмкін. Сонымен қатар, монокарбоксилат тасымалдаушысы (МКТ) арқылы қан-ми тосқауылы арқылы тасымалданатын альфа-кетоизокапроин қышқылының ағыны, трансаминация арқылы астроциттердегі (маңызды глиальды жасушалар) глутамат пен глутамин деңгейін төмендетуі мүмкін. Бұл ауру әлемдегі 185 000 нәрестеден шамамен 1-іне әсер етеді және оның жиілігі белгілі бір генетикалық бейімділіктері бар адамдарда жоғарылайды.
Тамақпен күрес
Неврологиялық зақымданудың алдын алу үшін лейцин, изолейцин және валин аминқышқылдарының деңгейін мұқият бақылап тұратын диета әрдайым сақталуы керек. Осы үш аминқышқыл барлық табиғи белоктарда кездесетіндіктен және көптеген табиғи тағамдарда белгілі бір мөлшерде белок болатындықтан, кез келген тамақ қабылдауды қатаң бақылау қажет, ал жеке толеранттылық деңгейлерінің ешқашан асылмауы үшін күнделікті белок мөлшері жиынтық есептеу арқылы анықталуы тиіс. MSUD диетасы белокқа қатысты шектеулі болғандықтан және барлық адамдарға жеткілікті белок қажет болғандықтан, барлық басқа да қажетті аминқышқылдарды, сондай-ақ витаминдер, минералдар, омега-3 май қышқылдары мен іздік элементтерді (қолданылатын тағамдардың шектеулі тізімінен туындаған кемшіліктерді толықтыру үшін) қамтитын арнайы метаболикалық формула MSUD басқарудың маңызды бөлігі болып табылады. Бұл формула MSUD науқасының табиғи тамақтанымын толықтырып, зиян келтірмей қалыпты қоректік қажеттіліктерді қамтамасыз етеді. Егер протеинге төзімділіктің шегін бұзбай, табиғи тағамнан жеткілікті калория алу мүмкін болмаса, крахмал негізіндегі нан пісіру қоспалары, имитациялық күріш және макарон сияқты арнайы ақуызға азырақ белок қосылған өнімдер тағамға және/немесе сусынға қосылатын ақуызсыз көмірсулар ұнтағымен бірге тағайындалуы мүмкін, және метаболикалық стресс кезінде мөлшері ұлғаяды. Тиаминге жауап беретін MSUD науқастары тиаминнің жоғары дозаларын қабылдау арқылы, ақуызға бай диетаға көшуге болады, себебі тиамин – бұл жағдайды тудыратын ферменттің кофакторы. Тиаминге жауап беретін MSUD науқастарына тағайындалатын тиамин дозасы ферменттік белсенділік деңгейіне байланысты және тәулігіне 10 мг-дан 100 мг-ға дейін болуы мүмкін.
Бауыр трансплантациясы
Көптеген MSUD (аминқышқылдардың метаболизмі бұзылысы) науқастарын әдетте диетолог бақылайды. Бауыр трансплантациясы – метаболикалық функцияларды толық және тұрақты түрде қалыпқа келтіре алатын емдеудің бір жолы, бұл тамақтану қоспаларын тоқтатуға, биохимиялық көрсеткіштер мен калория мөлшерін қатаң бақылауды тоқтатуға, MSUD-қа байланысты өмір салтындағы сақтық шараларын жеңілдетуге және диетадағы шектеулерді алып тастауға мүмкіндік береді. Бұл процедура жас кезінде жасалғанда ең тиімді нәтиже береді, сонымен қатар, уақыт өте келе иммунодепрессанттарды тоқтатуға да болады. Дегенмен, бұл операция – ауруханада ұзақ жатуды және дәрі-дәрмектерді бірте-бірте азайту режимін қатаң сақтауды талап ететін күрделі шара. Трансплантациядан кейін жүйелі түрде қабылдаудан бас тарту қаупі әрқашан сақталады, сондай-ақ осы мәселе бойынша өмір бойы бақылау қажет болады. Клиникалық жағдайдың жақсаруына қарамастан, бауыр трансплантациясы MSUD-ді толыққанды емдеу ретінде қарастырылмайды. Науқастың әрбір жасушасында мутацияланған BKAD генінің екі данасы болады, нәтижесінде олар қажетті ферментті өндіре алмайды. Сондай-ақ, олар өз балаларына мутацияланған геннің бір данасын береді. Бауыр трансплантациясы – күрделі хирургиялық операция болғандықтан, стандартты тәуекелдермен бірге жүреді, бірақ егер көрсеткіш тек туа біткен метаболизм бұзылысы болса, сәтті аяқталу мүмкіндігі жоғары. Бауыр трансплантациясы жасалмаған жағдайда, MSUD диетасын қатаң және тұрақты түрде сақтау қажет. Алайда, емдеудің екі жағдайында да, дұрыс басқару арқылы, аурумен байланысты ауыр неврологиялық зақымдануды бастан өткермей, салауатты және қалыпты өмір сүруге болады.
Жүктілік
MSUD ауруы бар әйелдердің жүктілігі кезінде метаболизмді бақылау өте маңызды. Эмбрионның немесе ұрықтың дамуындағы зиянды бұзылыстардың алдын алу үшін диеталық түзетулер жасалуы керек және ананың плазмасындағы аминқышқылдарының концентрациясы мұқият және жиі бақылануы тиіс. Аминқышқылдарының жетіспеушілігі ұрықтың өсуі арқылы анықталуы мүмкін, сондықтан дамуды жақыннан бақылау қажет. Бұл аурудың кейбір халықтарда, ішінара негізін қалаушы эффектісіне байланысты, көбірек таралғаны да есептеледі, себебі MSUD Амиш, меннонит және еврей тегіндегі балаларда әлдеқайда жиі кездеседі.
Гендік терапия
МДСУ-ны тудыратын генетикалық мутацияларды жеңуге бағытталған гендік терапия жануарлар зерттеулерінде МДСУ-ға қатысты қауіпсіз екені дәлелденді. Гендік терапия МДСУ-ны тудыратын геннің сау көшірмесін жасауды және оны вирус тасымалдағышқа енгізуді қамтиды. Адено-ассоцияланған вирус тасымалдағышы пациентке бір рет тамырға жіберіледі. Гепатоциттер тасымалдағышты қабылдайды және МДСУ пациенттерінде зақымдалған геннің функционалды көшірмелері өндіріледі. Бұл BCAA-ның дұрыс ыдырауына мүмкіндік береді және уытты заттардың жиналуын болдырмайды.
Фенилбутиратпен емдеу
2011 жылдың ақпан айында жүргізілген клиникалық сынақта натрий фенил ацетаты/бензоаты немесе натрий фенилбутираты аминқышқылы BCAA деңгейін төмендеткені көрсетілген. Фенилбутиратпен емдеу MSUD ауруымен ауырған кейбір пациенттер тобының қанындағы BCAA және оларға сәйкес BCKA концентрациясын азайтады және бұл қосымша ем ретінде қолданылуы мүмкін.