Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Иктиоз, сцепленный с Х-хромосомой (сокращенно XLI), – это кожное заболевание, вызванное наследственным дефицитом фермента стероидсульфатазы (STS), которое встречается у 1 из 2000–6000 мужчин. XLI проявляется сухой, шелушащейся кожей и обусловлено делециями или мутациями в гене STS. XLI также может возникать при более крупных делециях, вызывающих синдромы, связанные с удалением нескольких генов. Термин происходит от древнегреческого слова "ichthys", означающего "рыба".
X linked ichthyosis (abbreviated XLI) is a skin condition caused by the hereditary deficiency of the steroid sulfatase (STS) enzyme that affects 1 in 2000 to 1 in 6000 males. XLI manifests with dry, scaly skin and is due to deletions or mutations in the STS gene. XLI can also occur in the context of larger deletions causing contiguous gene syndromes. The term is from the Ancient Greek 'ichthys' meaning 'fish'.
Признаки и симптомы
Основными симптомами ХЛИ являются шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Чаще всего поражаются разгибательные поверхности. Чешуйки диаметром более 4 мм плотно прилегают к коже и могут быть темно-коричневого или серого цвета. Симптомы могут ослабевать летом. Фибрилляция предсердий или трепетание предсердий может возникать у до 1 из 10 мужчин с ХЛИ. Нарушения сердечного ритма у людей с ХЛИ часто сочетаются с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и, вероятно, являются следствием дефицита стероидсульфатазы. Сердечная аритмия при ХЛИ может быть связана с аномальным развитием межжелудочковой или межпредсердной перегородки. Может наблюдаться помутнение роговицы, но оно не влияет на зрение. У некоторых людей отмечается крипторхизм. Проблемы с настроением при ХЛИ, по-видимому, в большей степени обусловлены стигмой или травлей, связанными с кожным заболеванием, и трудностями в его лечении. ХЛИ связана с легкими и умеренными нарушениями памяти, которые, по-видимому, не зависят от изменений настроения. Нарушения свертываемости крови могут возникать чаще у мужчин с ХЛИ и у женщин-носителей. У людей с ХЛИ может наблюдаться интеллектуальная недостаточность, хотя, вероятно, это связано с делециями, затрагивающими соседние гены (например, VCX) в дополнение к STS. Кожные и медицинские проявления ХЛИ, вероятно, обусловлены нарушением функции базальной мембраны и аномальными взаимодействиями с внеклеточным матриксом. Подавление экспрессии гена STS в культурах клеток кожи человека влияет на пути, связанные с функцией кожи, развитием мозга и сердца, а также свертываемостью крови, что может быть важно для объяснения кожных проявлений и повышенного риска СДВГ/аутизма, сердечных аритмий и нарушений гемостаза при ХЛИ.
The major symptoms of XLI include scaling of the skin, particularly on the neck, trunk, and lower extremities. The extensor surfaces are typically the most severely affected areas. The >4 mm diameter scales adhere to the underlying skin and can be dark brown or gray in color. Symptoms may subside during the summer. Atrial fibrillation or atrial flutter may affect up to 1 in 10 males with XLI. Heart rhythm abnormalities in individuals with XLI tend to co occur with disorders of the gastrointestinal tract, and are likely to result from steroid sulfatase deficiency. Cardiac arrhythmia in XLI may be related to abnormal development of the interventricular septum or interatrial septum. Corneal opacities may be present but do not affect vision. Cryptorchidism is reported in some individuals. Mood problems in XLI appear to be most influenced by stigma or bullying associated with the skin condition, and by difficulties with treating the skin condition. XLI is associated with mild moderate impairments in memory which appear to be independent of effects on mood. Blood clotting abnormalities may occur more frequently in males with XLI and female carriers. Individuals with XLI can exhibit intellectual disability, although this is thought to be due to deletions encompassing neighboring genes (e. g. VCX) in addition to STS. The skin and medical conditions associated with XLI are likely to be due to perturbed basement membrane function and abnormal interactions with the extracellular matrix. Knockdown of STS gene expression in human skin cell cultures affects pathways associated with skin function, brain and heart development, and blood clotting that may be relevant for explaining the skin condition and increased likelihood of ADHD/autism, cardiac arrhythmias and disorders of hemostasis in XLI
Женщины-носители обычно не испытывают этих проблем, но могут столкнуться с трудностями во время родов, поскольку STS, экспрессируемый в плаценте, играет роль в нормальном течении родов. У женщин-носителей также может быть немного повышен риск развития проблем с психическим здоровьем после родов. По этим причинам носителям следует убедиться, что их акушер-гинеколог осведомлен об этом состоянии.
Female carriers generally do not experience any of these problems but can have difficulty during childbirth, as the STS expressed in the placenta plays a role in normal labor. Female carriers may also be at slightly increased risk of developing mental health problems following childbirth For these reasons carriers should ensure their obstetrician is aware of the condition.
Генетика
Ген STS расположен на Х-хромосоме в полосе Xp22.3. Таким образом, синдром является Х-сцепленным заболеванием и по-разному проявляется у мужчин и женщин. 23-ю пару хромосом обычно называют «половыми хромосомами». У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х и одна Y-хромосома. Следовательно, у здоровых людей мужчины несут одну копию гена STS, а женщины – две. Этот ген частично избегает инактивации Х-хромосомы, и у женщин обычно экспрессируется большее количество фермента STS, чем у мужчин. XLI может возникать в результате новых делеций или мутаций гена STS, но чаще наследуется от матери-носительницы. Полузиготная делеция или мутация гена STS у мужчины приводит к полному отсутствию активности фермента, в то время как женщина-носительница мутации или делеции является гетерозиготной и сохраняет одну нормальную копию гена STS. Женщины-носительницы делеции или мутации STS продолжают экспрессировать фермент STS, хотя и с пониженной активностью. STS катализирует гидролиз сульфатированных стероидов, таких как сульфат эстрона и сульфат дегидроэпиандростерона (DHEAS), с образованием несульфатированных стероидов эстрадиола и андростендиола соответственно. В период внутриутробного развития фермент участвует в продукции эстрогенов плацентой. Он также участвует в продукции стероидов надпочечниками и в преобразовании сульфатированных стероидов в других тканях. Кажется, что фермент играет особенно важную роль в коже. Дефицит фермента приводит к сухой и шелушащейся коже, характерной для ихтиоза. Недавние исследования показывают, что кожные аномалии, наблюдаемые при XLI, могут быть вызваны накоплением сульфата холестерина во внешнем слое эпидермиса, что приводит к нарушению функции кожного барьера и задержке роговых клеток.
The STS gene is located on the X chromosome at band Xp22.3. Thus, the syndrome is an X linked condition, and it affects males and females differently. The 23rd pair of chromosomes is typically termed the "sex chromosomes". Females have two X chromosomes and males have one X and one Y chromosome. Therefore, in normal individuals, males carry a single copy of the STS gene and females carry two copies. This gene partially escapes X inactivation and females normally express higher amounts of the STS enzyme than males. XLI can occur through new deletions or mutations of the STS gene but is more commonly inherited from a carrier mother. A hemizygous deletion or mutation of the STS gene in a male results in complete absence of enzyme activity, while a female carrier of a mutation or deletion is heterozygous and still has a normal copy of the STS gene. Female carriers of an STS deletion or mutation still express the STS enzyme, although with decreased enzyme activity. STS catalyzes the hydrolysis of sulfated steroids, such as estrone sulfate and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), to non sulfated steroids estradiol and androstenediol, respectively. Prenatally, the enzyme is involved in placental estrogen production. The enzyme is also involved in adrenal steroid production as well as conversion of sulfated steroids in other tissues. There seems to be a particularly important role for the enzyme in skin. Deficiency of the enzyme leads to the characteristic dry and scaly skin seen in ichthyosis. Recent research indicates that the skin abnormalities seen in XLI may be due to accumulation of cholesterol sulfate in the outer epidermis, leading to abnormal barrier function and corneocyte retention.
Диагноз
XLI можно заподозрить на основании клинических проявлений, хотя симптомы могут проявляться в разное время, от нескольких часов после рождения до года при более легких формах. Обычно диагноз ставит дерматолог, который также, как правило, разрабатывает план лечения (см. ниже). Дефицит фермента STS подтверждается клинически доступным биохимическим анализом. Выявление носительства возможно у матерей сыновей с данным заболеванием с помощью этого же анализа (см. раздел «Генетика» ниже). Также предлагается проведение молекулярно-генетического тестирования для выявления делеций или мутаций ДНК, которое может быть особенно полезно при обследовании пациентов с сопутствующими заболеваниями (см. ниже). Пренатальная диагностика возможна как с использованием биохимических, так и молекулярно-генетических тестов. Однако использование пренатальной диагностики при генетических состояниях, которые обычно считаются доброкачественными, вызывает серьезные этические вопросы и требует подробной генетической консультации.
XLI can be suspected based on clinical findings, although symptoms can take varying amounts of time to become evident, from a few hours after birth, up to a year in milder cases. The diagnosis is usually made by a dermatologist, who also typically formulates the treatment plan (see below). STS enzyme deficiency is confirmed using a clinically available biochemical assay. Carrier detection can be performed in mothers of affected sons using this test (see Genetics, below). Molecular testing for DNA deletions or mutations is also offered, and can be particularly useful in the evaluation of individuals with associated medical conditions (see below). Prenatal diagnosis is possible using either biochemical or molecular tests. However, the use of prenatal diagnosis for genetic conditions that are considered to be generally benign raises serious ethical considerations and requires detailed genetic counseling.
История
В 1960-х годах рецессивный Х-сцепленный ихтиоз был клинически выделен среди других ихтиозов.
In the 1960s, recessive x linked ichthyosis was distinguished clinically from other ichthyoses.