Введение
Молекула кольца, способная вмещать другие молекулы внутри себя.
В химии хозяин-гость кукурбитурилы представляют собой макроциклические молекулы, состоящие из мономеров гликолурила (C₄H₂N₄O₂) соединенных метиленовыми мостиками (CH₂). Атомы кислорода расположены вдоль краев кольца и наклонены внутрь, формируя частично замкнутую полость (кавитанд). Название происходит от сходства этой молекулы с тыквой семейства Тыквенные (Cucurbitaceae). Кукурбитурилы обычно записываются как кукурбит[n]урил, где n – количество гликолурильных звеньев. Два распространенных сокращения – CB[n] или просто CBn. Эти соединения представляют особый интерес для химиков, поскольку они являются подходящими хозяевами для широкого спектра нейтральных и катионных частиц. Считается, что связывание происходит за счет гидрофобных взаимодействий, а в случае катионных гостей – также за счет катион-дипольных взаимодействий. Размеры кукурбитурил обычно составляют около ~10 Å. Например, полость кукурбита[6]урила имеет высоту ~9,1 Å, внешний диаметр ~5,8 Å и внутренний диаметр ~3,9 Å.
Кукурбитурилы были впервые синтезированы в 1905 году Робертом Бехрендом путем конденсации гликолурила с формальдегидом, однако их структура была установлена лишь в 1981 году. Область исследований расширилась после того, как CB5, CB7 и CB8 были обнаружены и выделены Ким Кимоном в 2000 году. На сегодняшний день выделены кукурбитурилы, состоящие из 5, 6, 7, 8, 10 и 14 повторяющихся звеньев, внутренние объемы полостей которых составляют 82, 164, 279, 479 и 870 ų соответственно. Кукурбитурил, состоящий из 9 повторяющихся звеньев, пока не выделен (по состоянию на 2009 год). Другие распространенные молекулярные капсулы, имеющие сходную молекулярную форму с кукурбитурилами, включают циклодекстрины, каликсарены и пиларарены.
Синтез
Кукурбитурилы являются амидалами (менее точно аминалами) и синтезируются из мочевины 1 и диалдегида (например, глиоксаля 2) посредством нуклеофильного присоединения с образованием промежуточного гликолурила 3. Этот промежуточный продукт конденсируется с формальдегидом с образованием гексамера кукурбита[6]урила при температуре выше 110 °C. Обычно многофункциональные мономеры, такие как 3, подвергаются ступенчатой полимеризации, которая приводит к образованию смеси продуктов, но благодаря благоприятному напряжению и обилию водородных связей, гексамер является единственным продуктом реакции, выделенным после осаждения. CB[10]·CB[5] был однозначно идентифицирован методом рентгеноструктурного анализа монокристалла, который показал, что комплекс напоминает молекулярный гироскоп. В этом случае свободное вращение CB[5] внутри полости CB[10] имитирует независимое вращение маховика в раме гироскопа. Изолировать чистый CB[10] методами прямой сепарации не представляется возможным, поскольку соединение обладает столь высоким сродством к CB[5]. Сильное сродство связывания с CB[5] объясняется тем, что его размер и форма комплементарны полости CB[10]. Чистый CB[10] был выделен Айзексом и его коллегами в 2005 году путем введения более сильно связывающего гостя – меламина-диамина, способного вытеснять CB[5]. Затем гостя – меламин-диамин – отделили от CB[10] реакцией с уксусным ангидридом, который превратил положительно заряженные аминогруппы в нейтральные амиды. Кукурбитурилы прочно связывают катионные гостевые молекулы, но удаление положительного заряда из гостя – меламина-диамина – снижает константу ассоциации до значения, при котором его можно удалить промывкой метанолом, ДМСО и водой. CB[10] имеет необычно большую полость (870 Å3), которая свободна и способна связывать чрезвычайно крупные гостевые молекулы, включая катионный каликс[4]арен.
Приложения
Кукурбитурилы использовались химиками в различных областях, включая доставку лекарств, асимметричный синтез, молекулярное переключение и настройку красителей.
Молекулы-супрамолекулярные хозяева
Кукурбитурилы являются эффективными молекулами-хозяевами в молекулярном распознавании и обладают особенно высоким сродством к положительно заряженным или катионным соединениям. Высокие константы ассоциации с положительно заряженными молекулами обусловлены карбонильными группами, выстилающими каждый конец полости, и способными взаимодействовать с катионами аналогично краун-эфирам. Сродство кукурбитурилов может быть очень высоким. Например, константа равновесия связывания кукурбита[7]урила с положительно заряженным 1-аминоадамантаном гидрохлоридом экспериментально определена как 4,23*10¹². Взаимодействие хозяина и гостя также существенно влияет на поведение растворимости кукурбитурилов. Кукурбит[6]урил плохо растворяется практически в любом растворителе, однако его растворимость значительно повышается в растворе гидроксида калия или в кислом растворе. Кавитанд образует положительно заряженный комплекс включения с ионом калия или ионом гидроксония, соответственно, которые обладают гораздо большей растворимостью, чем некомплексированная нейтральная молекула. CB[10] достаточно велик, чтобы вмещать другие молекулярные хозяева, такие как молекула каликсарена. При взаимодействии с каликсареном различные химические конформации (конусная, 1,2-альтернативная, 1,3-альтернативная) находятся в быстром равновесии. Аллостерический контроль реализуется, когда молекула адамантана индуцирует конусную конформацию комплекса включения каликсарена и адамантана внутри молекулы CB[10].
Макроциклы ротаксана
Благодаря их высокой способности к образованию комплексов включения, кукурбитурилы были использованы в качестве макроциклического компонента ротаксана. После формирования супрамолекулярной сборки или нитевого комплекса с молекулой-гостем, такой как гексаметилендиамин, оба конца гостя могут быть модифицированы объемными группами, которые затем служат стопперами, предотвращая диссоциацию двух отдельных молекул. В другой ротаксановой системе с колесом CB[7] осью является 4,4'-бипиридиниевая или виогеновая субъединица с двумя карбоксильными группами, оканчивающимися алифатическими N-заместителями на обоих концах. В воде при концентрации выше 0,5 мМ комплексообразование происходит количественно без необходимости использования стопперов. При pH = 2 карбоксильные концевые группы протонируются, и колесо перемещается между ними, что подтверждается наличием всего двух ароматических протонов виогена в спектре ЯМР протонов. При pH = 9 колесо фиксируется вокруг центра виогена. В последнее время был синтезирован ротаксен с колесом CB[8]. Этот ротаксен способен связывать нейтральные молекулы-гости.
Транспортные средства для доставки наркотиков
Свойства кукурбитурилов по образованию комплексов "хозяин-гость" изучались в контексте систем доставки лекарств. Потенциал этого применения был исследован на примере кукурбита[7]урила, который образует комплекс включения с важным противораковым препаратом оксалиплатином. CB[7] был выбран для использования, несмотря на сложность его выделения, благодаря его значительно большей растворимости в воде и большему размеру полости, способному вместить молекулу лекарственного средства. Было обнаружено, что полученный комплекс обладает повышенной стабильностью и селективностью, что может привести к снижению числа побочных эффектов.
Супрамолекулярные катализаторы
Кукурбитурилы также исследовались в качестве супрамолекулярных катализаторов. Более крупные кукурбитурилы, такие как кукурбит[8]урил, способны связывать несколько молекул-гостей. CB[8] образует комплекс 2:1 (гость:хозяин) с (E)-диаминостильбен дигидрохлоридом, который размещается внутри CB[8] благодаря большему внутреннему диаметру в 8,8 ангстрем и высоте в 9,1 ангстрем. Близкое расположение и оптимальная ориентация молекул-гостей в полости усиливают скорость фотохимической циклизации, приводя к образованию димера циклобутана со стереоселективностью 19:1 в пользу син-конфигурации при связывании с CB[8]. В отсутствие CB[8] реакция циклизации не протекает, наблюдается лишь изомеризация транс-изомера в цис-изомер.
Тюнинг красителей
В последние годы исследователи изучали возможности настройки флуоресценции, которые обладают кукурбитурилы. В целом было обнаружено, что замкнутое, низкополярное окружение, обеспечиваемое кукурбитурилами, приводит к повышению яркости, увеличению фотостабильности, увеличению времени жизни флуоресценции и сольватохромизму, соответствующему переходу в среду с более низкой полярностью.
Сродственные соединения
Инвертированные кукурбитурилы или iCB[x] — это аналоги кукурбитурилов, содержащие одну инвертированную повторяющуюся гликолуриловую единицу. В этой единице протоны метиленовых групп направлены внутрь полости, что делает её менее вместительной. Инвертированные кукурбитурилы образуются как побочный продукт в реакциях синтеза кукурбитурилов с выходом от 2 до 0,4%. Выделение этого типа соединений возможно, поскольку им сложнее образовывать комплексы включения, которые обычно формируются с обычными кукурбитурилами. Предполагается, что инвертированные кукурбитурилы являются продуктами реакции, контролируемыми по кинетике, поскольку нагревание iCB[6] в кислой среде приводит к образованию смеси CB[5], CB[6] и CB[7] в соотношении 24:13:1. Кукурбитурил, разрезанный пополам вдоль экватора, называется гемикукурбитурилом.
Систематическое название
Систематическое название кукурбита[6]урила — .