Введение

Пара энантиомеров

Леналидомид, продаваемый под торговой маркой Revlimid и другими, — это лекарственное средство, используемое для лечения множественной миеломы, вялотекущей миеломы и миелодиспластических синдромов (МДС). Леналидомид относится к классу препаратов, известных как иммуномодулирующие имидные препараты (IMiD) или модуляторы Cereblon E3-лигазы, который включает талидомид и его аналоги. Это приводит к быстрому расщеплению нескольких белков, связанных с заболеванием, включая IKZF1, IKZF3 и CSNK1A1.

Многократная миелома

Леналидомид используется для лечения множественной миеломы. Это более мощный молекулярный аналог талидомида, который ингибирует опухолевый ангиогенез, опухолевые цитокины и пролиферацию опухолевых клеток путем индукции апоптоза. Леналидомид эффективен для достижения полного или "очень хорошего частичного" ответа и улучшает выживаемость без прогрессирования. Нежелательные явления, которые чаще встречаются у пациентов, получающих леналидомид при миеломе, включают нейтропению, тромбоз глубоких вен, инфекции и повышенный риск развития других гематологических злокачественных новообразований. Риск развития вторичных гематологических злокачественных новообразований не превышает пользу от применения леналидомида при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. У пациентов, получавших леналидомид, может быть затруднена мобилизация стволовых клеток для аутологичной трансплантации. В 2017 году FDA одобрило леналидомид в качестве самостоятельной поддерживающей терапии (без дексаметазона) для пациентов с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток. В 2009 году Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства опубликовал окончательное заключение об одобрении леналидомида в комбинации с дексаметазоном в качестве варианта лечения пациентов с множественной миеломой, получивших две или более предшествующих линий терапии в Англии и Уэльсе. Оценивалось применение леналидомида в сочетании с другими препаратами. Было установлено, что комбинации леналидомида с дексаметазоном и непрерывного бортезомиба с леналидомидом и дексаметазоном, вероятно, приводят к увеличению общей выживаемости.

Миелодиспластические синдромы

Леналидомид был одобрен FDA в декабре 2005 года для людей с миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного риска 1, имеющих синдром делеции хромосомы 5q (5q синдром) с сопутствующими или отсутствующими дополнительными цитогенетическими аномалиями. 17 июня 2013 года Европейское агентство лекарственных средств одобрило его применение у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного риска 1, имеющих синдром делеции 5q, но не имеющих других цитогенетических аномалий и нуждающихся в переливании красных кровяных телец, для которых другие методы лечения оказались недостаточными или неэффективными.

Лимфома мантиноклеточной

Леналидомид одобрен FDA как специализированный препарат, требующий отпуска через специализированные аптеки для лечения мантийноклеточной лимфомы у пациентов, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после как минимум двух предшествующих курсов терапии, один из которых обязательно должен включать бортезомиб.

Побочные эффекты

Помимо токсичности для эмбриона и плода, леналидомид имеет чёрные предупреждения о гематологической токсичности (включая нейтропению и тромбоцитопению) и тромбоэмболии. К серьезным побочным эффектам относятся тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, гепатотоксичность и токсичность костного мозга, приводящая к нейтропении и тромбоцитопении. Миелосупрессия является основным фактором, ограничивающим дозу, в отличие от талидомида. Леналидомид может быть связан с нежелательными явлениями, такими как вторичные злокачественные новообразования, тяжелые кожные реакции, реакции гиперчувствительности, синдром лизиса опухоли, реакция обострения опухоли, гипотиреоз и гипертиреоз. Препарат противопоказан беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность во время лечения.

Венозная тромбоэмболия

Леналидомид, как и его родительское соединение талидомид, может вызывать венозную тромбоэмболию – потенциально серьезное осложнение, связанное с их использованием. У пациентов с множественной миеломой, получавших талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазоном, мелфаланом или доксорубицином, были выявлены высокие частоты венозной тромбоэмболии.

Синдром Стивенса-Джонсона

В марте 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) внесло леналидомид в список двадцати рецептурных препаратов, находящихся под следствием в связи с возможными проблемами безопасности. Препарат изучался на предмет возможного повышения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона – опасного для жизни кожного заболевания.

FDA продолжает проверку безопасности

В 2011 году FDA начало продолжающийся пересмотр клинических исследований, в которых был выявлен повышенный риск развития раковых заболеваний, таких как острый миелоидный лейкоз и В-клеточная лимфома, однако ведомство не рекомендовало пациентам прекращать лечение леналидомидом.

Механизм действия

Леналидомид изменяет специфичность субстрата E3 убиквитин-лигазы CRL4CRBN, комплекса, состоящего из белка, связывающего ДНК 1 (DDB1), куллина 4a (CUL4A), регулятора куллинов 1 (ROC1) и цереблона (CRBN). В частности, потеря IKZF3 приводит к снижению экспрессии интерферон-регуляторного фактора 4 (IRF4). В 2013 году Национальный институт здоровья и клинического совершенства Великобритании (NICE) отклонил применение леналидомида для лечения определенного типа миелодиспластического синдрома (МДС) в Англии и Шотландии, заявив, что компания Celgene "не предоставила достаточных доказательств для оправдания ежемесячной стоимости леналидомида при лечении данного типа миелодиспластического синдрома (МДС)". В Австралии 21-дневный курс таблеток леналидомида 25 мг стоит 2397 австралийских долларов, однако пациент оплачивает только 30 долларов благодаря системе фармацевтических льгот.