Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Группа нейротоксинов
Group of neurotoxins
Конотоксин – это один из группы нейротоксических пептидов, выделенных из яда морских улиток рода Conus. Конотоксины, представляющие собой пептиды, состоящие из 10–30 аминокислотных остатков, обычно содержат одну или несколько дисульфидных связей. Конотоксины обладают разнообразными механизмами действия, большинство из которых остаются невыясненными. Однако, по-видимому, многие из этих пептидов модулируют активность ионных каналов. На протяжении последних нескольких десятилетий конотоксины привлекают значительный интерес в фармакологии. Средняя летальная доза (ЛД50) конотоксина варьируется от 5 до 25 мкг/кг.
A conotoxin is one of a group of neurotoxic peptides isolated from the venom of the marine cone snail, genus Conus. Conotoxins, which are peptides consisting of 10 to 30 amino acid residues, typically have one or more disulfide bonds. Conotoxins have a variety of mechanisms of actions, most of which have not been determined. However, it appears that many of these peptides modulate the activity of ion channels. Over the last few decades conotoxins have been the subject of pharmacological interest. The LD50 of conotoxin ranges from 5 25 μg/kg.
Гиперизменность
Конотоксины гипервариабельны даже внутри одного вида. Они не действуют в организме, где они вырабатываются (эндогенно), а воздействуют на другие организмы. Следовательно, гены конотоксинов испытывают меньшее селективное давление против мутаций (таких как дупликация генов и несинонимическая замена), и мутации дольше сохраняются в геноме, предоставляя больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций. Изменчивость компонентов конотоксинов снижает вероятность развития устойчивости у потенциальных жертв; таким образом, конусовидные улитки находятся под постоянным отбором для поддержания полиморфизма в этих генах, поскольку неспособность к эволюции и адаптации приведет к вымиранию (гипотеза "Красной Королевы").
Conotoxins are hypervariable even within the same species. They do not act within a body where they are produced (endogenously) but act on other organisms. Therefore, conotoxin genes experience less selection against mutations (like gene duplication and nonsynonymous substitution), and mutations remain in the genome longer, allowing more time for potentially beneficial novel functions to arise. Variability in conotoxin components reduces the likelihood that prey organisms will develop resistance; thus cone snails are under constant selective pressure to maintain polymorphism in these genes because failing to evolve and adapt will lead to extinction (Red Queen hypothesis).
Дисульфидные соединения
Типы конотоксинов также различаются по количеству и расположению дисульфидных связей. Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в петлях между цистеинами, определяют специфичность конотоксинов.
Types of conotoxins also differ in the number and pattern of disulfide bonds. The disulfide bonding network, as well as specific amino acids in inter cysteine loops, provide the specificity of conotoxins.
Виды и биологическая деятельность
Количество конотоксинов, чья активность была определена на данный момент, составляет пять, и они называются α (альфа), δ (дельта), κ (каппа), μ (мю) и ω (омега) типами. Каждый из пяти типов конотоксинов воздействует на различную мишень:
The number of conotoxins whose activities have been determined so far is five, and they are called the α(alpha) , δ(delta) , κ(kappa) , μ(mu) , and ω(omega) types. Each of the five types of conotoxins attacks a different target:
α-конотоксин ингибирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нервах и мышцах. δ-конотоксин ингибирует быструю инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов. κ-конотоксин ингибирует калиевые каналы. μ-конотоксин ингибирует вольтаж-зависимые натриевые каналы в мышцах. ω-конотоксин ингибирует кальциевые каналы N-типа, зависящие от напряжения. Поскольку кальциевые каналы N-типа, зависящие от напряжения, связаны с алгезией (чувствительностью к боли) в нервной системе, ω-конотоксин обладает анальгетическим эффектом: эффект ω-конотоксина M VII A в 100–1000 раз сильнее эффекта морфина. Поэтому синтетическая версия ω-конотоксина M VII A нашла применение в качестве анальгетического препарата циконотида (Приальт).
α conotoxin inhibits nicotinic acetylcholine receptors at nerves and muscles. δ conotoxin inhibits fast inactivation of voltage dependent sodium channels. κ conotoxin inhibits potassium channels. μ conotoxin inhibits voltage dependent sodium channels in muscles. ω conotoxin inhibits N type voltage dependent calcium channels. Because N type voltage dependent calcium channels are related to algesia (sensitivity to pain) in the nervous system, ω conotoxin has an analgesic effect: the effect of ω conotoxin M VII A is 100 to 1000 times that of morphine. Therefore, a synthetic version of ω conotoxin M VII A has found application as an analgesic drug ziconotide (Prialt).
Альфа
Альфа-конотоксины обладают двумя типами расположения цистеинов и являются конкурентными антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Alpha conotoxins have two types of cysteine arrangements, and are competitive nicotinic acetylcholine receptor antagonists.
Дельта, каппа и омега
Омега, дельта и каппа семейства конотоксинов имеют нотин или ингибиторный цистиновый узел. Нотинный каркас представляет собой уникальный дисульфидный узел, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V) и соединяющими их участками полипептидной цепи, где I-VI обозначает шесть остатков цистеина, начиная с N-конца. Расположение цистеинов одинаково для семейств омега, дельта и каппа, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, дельта-конотоксины замедляют инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины – блокаторами калиевых каналов. Му-конотоксины воздействуют на натриевые каналы, активируемые потенциалом, особенно в скелетных мышцах, и являются полезными инструментами для изучения натриевых каналов, зависимых от напряжения, в возбудимых тканях. Различные подтипы натриевых каналов, активируемых потенциалом, обнаружены в различных тканях млекопитающих, например, в мышцах и мозге, и проводились исследования для определения чувствительности и специфичности му-конотоксинов к различным изоформам.
Omega, delta and kappa families of conotoxins have a knottin or inhibitor cystine knot scaffold. The knottin scaffold is a very special disulfide through disulfide knot, in which the III VI disulfide bond crosses the macrocycle formed by two other disulfide bonds (I IV and II V) and the interconnecting backbone segments, where I VI indicates the six cysteine residues starting from the N terminus. The cysteine arrangements are the same for omega, delta and kappa families, even though omega conotoxins are calcium channel blockers, whereas delta conotoxins delay the inactivation of sodium channels, and kappa conotoxins are potassium channel blockers. Mu conotoxins target the muscle specific voltage gated sodium channels, Mu conotoxins target the voltage gated sodium channels, preferentially those of skeletal muscle, and are useful probes for investigating voltage dependent sodium channels of excitable tissues. Different subtypes of voltage gated sodium channels are found in different tissues in mammals, e. g., in muscle and brain, and studies have been carried out to determine the sensitivity and specificity of the mu conotoxins for the different isoforms.