Введение

Чрезвычайно мощный нейротоксин

Токсин столбняка (TeNT) – это чрезвычайно мощный нейротоксин, производимый вегетативной клеткой Clostridium tetani в анаэробных условиях, вызывающий столбняк. Он не имеет известной функции для клостридий в почвенной среде, где они обычно встречаются. Также известен как спазмогенный токсин, тетоксилизи́н, тетаноспазмин или столбнячный нейротоксин. LD50 этого токсина составляет приблизительно 2,5–3 нг/кг, что делает его вторым по токсичности после родственного ботулинического токсина (LD50 2 нг/кг) в мире. Однако эти тесты проводятся исключительно на мышах, которые могут реагировать на токсин иначе, чем люди и другие животные. C. tetani также производит экзотоксин тетанолизин, гемолизин, вызывающий разрушение тканей.

Распространение

Токсин столбнячной болезни распространяется по тканевым пространствам в лимфатическую и сосудистую системы. Он проникает в нервную систему на уровне нейромышечных синапсов и мигрирует через нервные стволы в центральную нервную систему (ЦНС) посредством ретроградного аксонального транспорта, используя динеины.

Структура

Молекулярная масса белка тетанус-токсина составляет 150 кДа. Он транслируется из гена *tetX* как единый белок, который впоследствии расщепляется на две части: тяжелую или B-цепь массой 100 кДа и легкую или A-цепь массой 50 кДа. Цепи соединены дисульфидной связью. B-цепь связывается с дисиалогоанглиозидами (GD2 и GD1b) на нейронной мембране и содержит транслокационный домен, способствующий перемещению белка через эту мембрану и внутрь нейрона. A-цепь, являющаяся цинк-эндопептидазой семейства M27, атакует белок, ассоциированный с везикулами (VAMP). Ген *TetX*, кодирующий этот белок, локализован на плазмиде PE88. Несколько структур связывающего и пептидазного доменов были определены методом рентгеновской кристаллографии и депонированы в PDB.

Клиническое значение

Клинические проявления столбняка возникают, когда тетанический токсин блокирует тормозные импульсы, вмешиваясь в высвобождение нейротрансмиттеров, включая глицин и гамма-аминомасляную кислоту. Эти тормозные нейротрансмиттеры ингибируют альфа-моторные нейроны. При снижении ингибирования, частота спонтанных импульсов альфа-моторного нейрона возрастает, что приводит к ригидности, неконтролируемому сокращению мышц и спазму. Характерными признаками являются рисус сардоникус (гримаса, напоминающая злорадную улыбку), тризм (обычно известный как "защемление челюсти") и опистотонус (выраженное разгибание спины с запрокидыванием головы). Могут возникать судороги, а также страдает автономная нервная система. Тетаноспазмин, по-видимому, препятствует высвобождению нейротрансмиттеров, избирательно расщепляя компонент синаптических везикул, называемый синаптобревином II. Утрата ингибирования также влияет на преганглионарные симпатические нейроны в боковом роге спинного мозга, вызывая симпатическую гиперактивность и повышенный уровень циркулирующих катехоламинов. Может развиться гипертензия и тахикардия, чередующиеся с гипотензией и брадикардией. Теттанические спазмы могут проявляться в характерной форме, называемой опистотонусом, и быть настолько сильными, что вызывать переломы длинных костей. Более короткие нервы подвергаются ингибированию первыми, что приводит к характерным ранним симптомам в области лица и челюсти – гримасе и защемлению челюсти.

Иммунитет и вакцинация

Из-за своей чрезвычайной силы даже летальная доза тетаноспазмина может оказаться недостаточной для выработки иммунного ответа. Поэтому естественное заражение столбняком обычно не обеспечивает иммунитет к повторным инфекциям. Иммунизация (которая не является постоянной и требует периодического повторения) использует менее опасный токсоид, полученный из токсина, как, например, в вакцине против столбняка и некоторых комбинированных вакцинах (таких как DTP).

Эволюция

Очень мало исследований посвящено тому, как и почему тетаноспазмин эволюционировал у животных. Токсин высокоспецифичен к мышечным нейронам у высших животных и переносится плазмидой, что указывает на то, что бактерия-хозяин приобрела эту плазмиду посредством горизонтального переноса генов от другого организма-источника, как это происходит в случае большинства токсинов, основанных на плазмидах, таких как шигатоксин. Несмотря на то, что тетаноспазмин сейчас классифицируется как чрезвычайно мощный нейротоксин, его эволюционное происхождение может свидетельствовать о том, что в ранней жизни животных он выполнял совершенно иную функцию. Он обычно переносится анаэробными организмами, а ранняя жизнь на Земле была способна как к аэробному, так и к анаэробному дыханию. ДНК человека до сих пор содержит все гены, необходимые для анаэробного дыхания, и примером служат хрусталиковые клетки человеческого глаза, которые по-прежнему функционируют в анаэробном режиме. Большинство низших животных и даже некоторые млекопитающие способны к анаэробному дыханию во время фазы спячки. Спазмы, обычно вызываемые этим токсином, имитируют сердечный ритм в скелетных мышцах у большинства рептилий, подвергшихся его воздействию, и могли бы давать эволюционное преимущество рептилии в состоянии спячки, поддерживая медленное кровообращение по организму при переходе на анаэробное дыхание. Эта теория подтверждается тем фактом, что бактерии столбняка используют стратегию "накопление-выброс", секретируя токсин внутрь плазмидной мембраны, а затем экзоцитируя плазмидную вакуоль в целевую ткань. Токсин обычно не высвобождается немедленно. Высшие млекопитающие содержат эти бактерии как обычный компонент кишечной микрофлоры и бактерий ротовой полости, не испытывая при этом никаких негативных последствий, и проблема возникает только в анаэробных условиях. В настоящее время его функция в среде обитания бактерий – почве и навозе – неизвестна, и он безвреден для конкурирующих организмов. Он поражает только высших животных, обладающих нервно-мышечными соединениями, что делает само его существование загадкой для современной науки.