Введение

Виды бактерий, способные вызывать менингит

Neisseria meningitidis, часто называемый менингококком, – это грамотрицательная бактерия, которая может вызывать менингит и другие формы менингококковой болезни, такие как менингококцемия, представляющая собой опасный для жизни сепсис. Бактерия называется кокком, потому что имеет округлую форму, а более конкретно – диплококком из-за своей склонности формировать пары. Примерно 10% взрослых являются носителями этой бактерии в носоглотке. Являясь исключительно человеческим патогеном, она вызывает нарушения развития и смерть примерно в 10% случаев. Это единственная известная форма бактериального менингита, способная распространяться эпидемически, в основном в Африке и Азии. Она встречается во всем мире как в эпидемической, так и в эндемической форме. Распространение N. meningitidis происходит через слюну и респираторные выделения при кашле, чихании, поцелуях, жевании игрушек, а также при использовании общего источника пресной воды. Также сообщалось о передаче при оральном сексе и развитии уретрита у мужчин. Бактерия инфицирует клетки хозяина, прикрепляясь к ним посредством длинных тонких выростов, называемых пилями, и поверхностных белков Opa и Opc, обладая при этом множеством факторов вирулентности.

Признаки и симптомы

Менингококк может вызывать менингит и другие формы менингококковой инфекции. Симптомы менингококкового менингита легко спутать с симптомами, вызванными другими бактериями, такими как Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Это означает, что лабораторные исследования могут реже подтверждать наличие Neisseria meningitidis, поскольку антибиотики значительно снижают количество бактерий в организме. Рекомендации Великобритании основаны на том, что снижение возможности идентификации бактерий компенсируется уменьшением риска летального исхода. Септицемия, вызванная Neisseria meningitidis, привлекает гораздо меньше внимания общественности, чем менингококковый менингит, хотя септицемия связана со смертельными случаями у младенцев. Менингококковая септицемия обычно вызывает пурпурную сыпь, которая не бледнеет при нажатии стеклянной пластинкой ("не исчезающая при надавливании") и не сопровождается классическими симптомами менингита. Это может привести к тому, что заболевание будет проигнорировано людьми, не знающими о важности этой сыпи. Септицемия имеет приблизительно 50% уровень смертности в течение нескольких часов с момента появления первых признаков. Другие серьезные осложнения включают синдром Уотерхауса-Фридериксена – массивное, как правило, двустороннее кровоизлияние в надпочечники, вызванное молниеносной менингококкемией, надпочечниковую недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Среда обитания

N. meningitidis является частью нормальной непатогенной флоры в носоглотке у 8–25% взрослых. Она колонизирует и инфицирует только людей и никогда не была выделена у других животных. Считается, что это связано с неспособностью бактерии получать железо из источников, отличных от человеческого трансферрина и лактоферрина. Распространение серотипов значительно варьируется в разных регионах мира. Серотип А был наиболее распространен в Африке и Азии, но редок или практически отсутствует в Северной Америке. В Соединенных Штатах серогруппа B является основной причиной заболеваемости и смертности, за ней следует серогруппа C. Множество подтипов затруднили разработку универсальной вакцины против менингококковой инфекции.

Вирулентность

Липолигосахарид (LOS) является компонентом внешней мембраны N. meningitidis. Он действует как эндотоксин и отвечает за септический шок и кровоизлияния, вызванные разрушением эритроцитов. Другие факторы вирулентности включают полисахаридную капсулу, которая предотвращает фагоцитоз хозяина и способствует уклонению от иммунного ответа хозяина. Адгезия – еще одна ключевая стратегия вирулентности для успешного проникновения в клетки хозяина. Существует несколько известных белков, участвующих в адгезии и инвазии, или опосредующих взаимодействие с конкретными рецепторами клеток хозяина. К ним относятся адгезин пилин типа IV, который обеспечивает прикрепление бактерии к эпителиальным клеткам носоглотки, поверхностные белки Opa и Opc, опосредующие взаимодействие со специфическими рецепторами клеток хозяина, и NadA, участвующий в адгезии. Патогенные менингококки, проникшие в кровоток, должны быть способны выживать в новой среде обитания, что облегчается за счет приобретения и использования железа (FetA и Hmbr), устойчивости к внутриклеточному окислительному повреждению благодаря продукции каталазы и супероксиддисмутазы, а также способности избегать гибели, опосредованной комплементом (fHbp). Порины также являются важным фактором ингибирования комплемента как для патогенных, так и для комменсальных видов. Порины важны для усвоения питательных веществ. Порины также распознаются TLR2, они связывают факторы комплемента (C3b, C4b, фактор H и C4bp (белок, связывающий фактор комплемента 4b)). Сотрудничество с пили для интернализации, опосредованной CR3, – еще одна функция поринов. Способность проникать в клетки хозяина и модулировать выработку активных форм кислорода и апоптоз также обеспечивается поринами. Штаммы одного и того же вида могут экспрессировать различные порины.

Геном

Было определено по меньшей мере 8 полных геномов штаммов Neisseria meningitidis, кодирующих около 2100–2500 белков. Геном штамма MC58 (серогруппа B) содержит 2 272 351 пару оснований. При секвенировании в 2000 году было обнаружено 2158 открытых кадров считывания (ORF). Для 1158 из них (53,7%) была предсказана биологическая функция. Было выявлено три крупных острова горизонтального переноса ДНК. Два кодируют белки, участвующие в патогенности. Третий остров кодирует только гипотетические белки. Также было обнаружено больше генов, подвергающихся фазовой вариации, чем у любого другого известного на тот момент патогена. Фазовая вариация – это механизм, позволяющий патогену уклоняться от иммунной системы хозяина. Размер генома штамма H44/76 составляет 2,18 Мб и кодирует 2480 открытых кадров считывания (ORF), по сравнению с 2,27 Мб и 2465 ORF для MC58. Существует общедоступная база данных для типирования N. meningitidis на основе мультилокусной секвенирования генома ядра (cgMLST). Доступна по адресу: Neisseria typing.

Генетическая трансформация

Генетическая трансформация – это процесс, при котором бактериальная клетка-реципиент поглощает ДНК из соседней клетки и интегрирует эту ДНК в свой геном посредством рекомбинации. У *N. meningitidis* трансформация ДНК требует наличия коротких последовательностей ДНК (9–10-мерных, расположенных в кодирующих областях) донорной ДНК. Эти последовательности называются последовательностями поглощения ДНК (DUS). Специфическое распознавание этих последовательностей опосредовано пилином типа IV. У *N. meningitidis* DUS встречаются в значительно более высокой плотности в генах, участвующих в репарации и рекомбинации ДНК (а также в рестрикции-модификации и репликации), чем в других аннотированных группах генов. Повышенная представленность DUS в генах репарации и рекомбинации ДНК может отражать преимущество поддержания целостности механизмов репарации и рекомбинации ДНК путем предпочтительного поглощения генов, поддерживающих целостность генома, которые могут заменить их поврежденные аналоги в клетке-реципиенте. *N. meningitidis* колонизирует слизистую оболочку носоглотки, богатую макрофагами. При активации макрофаги производят супероксид (O2−) и перекись водорода (H2O2). Таким образом, *N. meningitidis* вероятно подвергается окислительному стрессу в течение своего жизненного цикла. Следовательно, важным преимуществом генетической трансформации для *N. meningitidis* может быть поддержание механизмов рекомбинации и репарации клетки, которые удаляют окислительные повреждения ДНК, вызванные, например, реактивными формами кислорода. Это согласуется с более общей идеей о том, что трансформация приносит пользу бактериальным патогенам, облегчая восстановление повреждений ДНК, вызванных окислительной защитой хозяина во время инфекции. Популяция менингококков генетически очень разнообразна, что обусловлено горизонтальным переносом генов в носоглотке. Перенос генов может происходить внутри и между геномами видов *Neisseria*, и это является основным механизмом приобретения новых признаков. Этому способствует естественная компетентность менингококков к поглощению чужеродной ДНК. Было установлено, что коменсальный штамм *N. meningitidis* приобрел 8 кб профаг, остров, связанный с заболеваниями, вызываемыми менингококками (MDAΦ), ранее ассоциированный с повышенной инвазивностью. Золотым стандартом диагностики является микробиологическая изоляция *N. meningitidis* путем культивирования из стерильной жидкости организма, такой как спинномозговая жидкость или кровь.

Соединенные Штаты

В США доступно несколько вакцин для профилактики менингококковой инфекции. Некоторые из этих вакцин защищают от серогруппы B, другие – от серогрупп A, C, W и Y. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют всем подросткам вакцинацию препаратом MenACWY и ревакцинацию, а также опционально – вакцинацию препаратом MenB. Вакцины MenACWY и MenB также рекомендуются людям других возрастных групп, имеющим определенные медицинские показания и факторы риска по образу жизни. В октябре 2014 года FDA одобрила первую вакцину, эффективную против серогруппы B, под названием Trumenba, для применения у людей в возрасте от 10 до 25 лет.

Африка

В 2010 году проект вакцинации против менингита представил вакцину MenAfriVac в африканском регионе, подверженном менингиту. Она была произведена индийской фармацевтической компанией Serum Institute of India и стоила 50 американских центов за инъекцию. Начиная с Буркина-Фасо в 2010 году, ею были вакцинированы 215 миллионов человек в Бенине, Камеруне, Чаде, Кот-д’Ивуаре, Эфиопии, Гане, Мали, Нигере, Мавритании, Нигерии, Сенегале, Судане, Того и Гамбии. Кампания вакцинации привела к почти полному искоренению менингита серогруппы А в участвующих странах.

Лечение

Лица с подтвержденной инфекцией N. meningitidis должны быть немедленно госпитализированы для лечения антибиотиками. Поскольку менингококковая болезнь может очень быстро распространяться, однократная доза внутримышечного антибиотика часто вводится как можно раньше, даже до госпитализации, если симптомы заболевания вызывают достаточно подозрений. Клинические рекомендации поддерживают эмпирическое лечение в случае, когда невозможно первоначально провести люмбальную пункцию для сбора спинномозговой жидкости (СМЖ) для лабораторных исследований. Лечение антибиотиками может повлиять на результаты микробиологических тестов, но диагноз может быть установлен на основании гемокультуры и клинического осмотра.

Эпидемиология

N. meningitidis является основной причиной заболеваний, нарушений развития и смерти в детском возрасте в индустриально развитых странах и вызывает эпидемии в Африке и Азии. Каждый год в США заражаются примерно 2500-3500 человек, при частоте около 1 на 100 000 населения. Наибольшему риску подвержены дети младше пяти лет, далее следуют подростки старших классов. До введения вакцины в 2010 году уровень заболеваемости в африканском менингитном поясе достигал 1 на 1000 – 1 на 100 населения. Заболеваемость менингококковой инфекцией наиболее высока среди младенцев (детей до одного года), чья иммунная система относительно незрелая. В индустриально развитых странах наблюдается второй пик заболеваемости среди молодых людей, проживающих в тесном контакте, в общежитиях или курящих. Разработка вакцин продолжается. Инфекция распространяется через слюну и другие выделения дыхательных путей при кашле, чихании, поцелуях и жевании игрушек. Заражение может произойти при вдыхании респираторных капель от носителя, который сам может находиться на ранней стадии заболевания. Тесный контакт с носителем является основным фактором риска. К другим факторам риска относятся ослабленный общий или местный иммунный ответ, например, недавняя инфекция верхних дыхательных путей, курение и дефицит комплемента. Инкубационный период короткий – от 2 до 10 дней. У восприимчивых людей N. meningitidis может проникать в кровоток и вызывать системную инфекцию, сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нарушение кровообращения и септический шок.

История

В 1884 году Этторе Марчиафава и Анджело Селли впервые наблюдали бактерию внутри клеток в спинномозговой жидкости (СМЖ). В 1887 году Антон Вайхсельбаум выделил бактерию из спинномозговой жидкости пациентов с бактериальным менингитом. Он назвал бактерию Diplococcus intracellularis meningitidis. Белковый компонент клеточной поверхности FrpC из Neisseria meningitidis был модифицирован для обеспечения ковалентного связывания белков, поскольку при контакте с кальцием он образует реакционноспособный ангидрид. Эта бактерия также экспрессирует уникальные ферменты, способные расщеплять антитела IgA.