Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Генетическое заболевание, поражающее преимущественно глаза и почти всегда приводящее к слепоте.
Genetic disorder that primarily affects the eye and almost always leads to blindness
Болезнь Норри – это редкое рецессивное генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, которое поражает преимущественно глаза и почти всегда приводит к слепоте. Оно вызвано мутациями в гене Norrin, также известном как ген псевдоглиомы болезни Норри (NDP). У пациентов с болезнью Норри могут развиться катаракты, лейкокория (когда зрачки выглядят белыми при освещении), а также другие нарушения развития глаз, такие как уменьшение размера глазного яблока и атрофия радужной оболочки. Помимо врожденных глазных симптомов, у большинства пациентов с этим заболеванием развивается прогрессирующая потеря слуха, вызванная сосудистыми аномалиями улитки. Потеря слуха обычно начинается в раннем детстве и может быть незначительной, прежде чем стать более выраженной к третьему или четвертому десятилетию жизни. Примерно у 30-50% пациентов могут наблюдаться когнитивные нарушения, трудности в обучении, нарушение координации движений или поведенческие аномалии. Вследствие рецессивного типа наследования, сцепленного с Х-хромосомой, болезнь Норри поражает почти исключительно мужчин. Диагноз болезни Норри у женщин встречается крайне редко; зафиксированы случаи симптоматического носительства у женщин. Это очень редкое заболевание, не связанное с какой-либо конкретной этнической или расовой группой, с зарегистрированными случаями по всему миру (включая Северную и Южную Америку, Европу, Азию и Австралию). Несмотря на описание более 400 случаев, распространенность и заболеваемость остаются неизвестными.
Norrie disease is a rare X linked recessive genetic disorder that primarily affects the eyes and almost always leads to blindness. It is caused by mutations in the Norrin cystine knot growth factor gene, also referred to as Norrie Disease Pseudoglioma (NDP) gene. Patients with Norrie disease may develop cataracts, leukocoria (where the pupils appear white when light is shone on them), along with other developmental issues in the eye, such as shrinking of the globe and the wasting away of the iris. In addition to the congenital ocular symptoms, the majority of individuals afflicted by this disease develop progressive hearing loss caused by vascular abnormalities in the cochlea. Hearing loss usually begins in early childhood and may be mild at first before becoming more progressive by the third or forth decade of life. Roughly 30 50 percent of those affected by the disease might encounter cognitive challenges, learning difficulties, incoordination of movements or behavioral abnormalities. Due to the X linked recessive pattern of inheritance, Norrie disease affects almost entirely males. Only in very rare cases, females have been diagnosed with Norrie disease; cases of symptomatic female carriers have been reported. It is a very rare disorder that is not associated with any specific ethnic or racial groups, with cases reported worldwide (including cases in North America, South America, Europe, Asia and Australasia). While more than 400 cases have been described, the prevalence and incidence of the disease still remains unknown.
Презентация
Наиболее заметные симптомы, впервые проявляющиеся при болезни Норри, носят офтальмологический характер. Первичные признаки обычно выявляются при рождении или в раннем детстве, когда родители часто замечают аномальные особенности глаз или отсутствие реакции ребенка на свет. Первым видимым признаком является лейкокория – серовато-желтый зрачковый рефлекс, возникающий из-за массы дезорганизованной ткани за хрусталиком. Этот материал, который может включать уже отслоившуюся сетчатку, может быть ошибочно принят за опухоль и поэтому называется псевдоглиомой. Ранняя потеря слуха носит сенсорно-нейронный характер, является умеренной и асимметричной. В соответствии с этим, в некоторых клинических случаях у пациентов с болезнью Норри отмечались нарушения сна. Периферическое сосудистое заболевание (ПСЗ) также ассоциируется с болезнью Норри. В исследовании, охватившем 56 пациентов с болезнью Норри, 21 пациент (38%) сообщил о наличии ПСЗ (включая варикозное расширение вен, язвы при венозном застое и эректильную дисфункцию).
The most prominent symptoms initially observed in Norrie disease are ocular. Initial characteristics are usually identified at birth or in early infancy, with parents often noticing abnormal eye features or that their child fails to show a response to light. The first visible finding is leukocoria, a grayish yellow pupillary reflection that originates from a mass of disorganized tissue behind the lens. This material, which possibly includes an already detached retina, may be confused with a tumor and thus is termed pseudoglioma. Early hearing loss is sensorineural, mild and asymmetric. Consistent with this, some case reports of Norrie disease patients have reported the presence of sleep disorders. Peripheral vascular disease (PVD) has also been associated with Norrie disease. In a study of 56 patients with Norrie disease, 21 patients (38%) reported PVD (including varicose veins, peripheral venous stasis ulcers and erectile dysfunction).
Генетика
Болезнь Норри – редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене NDP, расположенном на Xp11.4 (GeneID: 4693). Она наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Это означает, что заболевают почти исключительно мужчины. Сыновья больных мужчин не наследуют мутацию, в то время как все их дочери становятся генетическими носителями мутации. Женщины-носители обычно не проявляют клинических симптомов, но передают мутацию 50% своего потомства. Дочери, унаследовавшие мутировавший ген, также будут бессимптомными носителями, как и их мать, но 50% их сыновей проявят клинические симптомы. У женщин клинические признаки проявляются крайне редко. Однако были зафиксированы единичные редкие случаи, когда у женщин наблюдались симптомы, связанные с болезнью Норри, такие как аномалии сетчатки и умеренная потеря слуха. Норрин также играет важную роль в специализации клеток сетчатки и формировании кровоснабжения внутреннего уха и тканей сетчатки. Мутация NDP нарушает роль норина в специализации клеток сетчатки для выполнения их уникальной сенсорной функции.
Norrie disease is a rare genetic disorder caused by mutations in the NDP gene, located on Xp11.4 (GeneID: 4693). It is inherited in an X linked recessive manner. This means that almost only males are affected. Sons of affected men will not have the mutation, while all of their daughters will be genetic carriers of the mutation. Female carriers usually show no clinical symptoms, but will pass the mutation to 50% of their offspring. Daughters with the mutated gene will also be, like their mother, asymptomatic carriers, but 50% of their sons will express clinical symptoms. Females are very unlikely to express clinical signs. However, there have been a few rare cases where females have shown symptoms associated with Norrie disease such as retinal abnormalities and mild hearing loss. Norrin also appears to be crucial in the specialization of the cells of the retina and the establishment of a blood supply to the inner ear and the tissues of the retina. The role of norrin in the specialization of retinal cells for their unique sensory function is impeded by the mutation of NDP.
Диагноз
Болезнь Норри и другие заболевания, связанные с НДП, диагностируются на основании сочетания клинических проявлений и молекулярно-генетического тестирования. Молекулярно-генетическое тестирование выявляет мутации, вызывающие заболевание, примерно у 95% пораженных мужчин. Семьям с отягощенным анамнезом по болезни Норри может быть рекомендовано генетическое консультирование и пренатальная диагностика болезни Норри. Пренатальная диагностика включает генетическое тестирование с помощью амниоцентеза и ультразвуковое исследование для оценки глаз плода. В отдельных случаях сообщалось о подтверждении диагноза в первый день жизни посредством офтальмологического осмотра под наркозом.
Norrie disease and other NDP related diseases are diagnosed with the combination of clinical findings and molecular genetic testing. Molecular genetic testing identifies the mutations that cause the disease in about 95% of affected males. For families with an existing history of Norrie disease, genetic counselling and in utero diagnosis of Norrie disease may be considered. In utero diagnosis has been reported to include genetic testing by amniocentesis and ultrasonography to examine fetal eyes. Confirmation of diagnosis on the first day of life by ophthalmological examination under anesthesia has also been reported in some cases.
Управление
Глазное, слуховое и поведенческое лечение – наиболее распространенные области вмешательства и терапии у пациентов с болезнью Норри. В отношении глазного лечения часто у пациентов уже присутствует полный отрыв сетчатки при рождении или к моменту диагностики, поэтому хирургическое вмешательство зачастую не предлагается. Однако имеются некоторые данные о пользе ранней хирургии или лазерной терапии при неполном отслоении сетчатки. Хирургия также может применяться для лечения повышенного внутриглазного давления, а в редких случаях энуклеация (удаление) глаза рассматривается для контроля боли. Преимуществами дуальных сенсорных клиник являются улучшение коммуникации между различными специалистами здравоохранения, участвующими в лечении болезни Норри (например, офтальмологами и аудиологами), а также возможность более последовательного обучения персонала лучшим практикам управления и взаимодействия с людьми с нарушениями сенсорной функции. Люди с болезнью Норри часто чувствуют себя изолированными от общества из-за трудностей в общении. В случаях, когда также присутствует потеря слуха, эта психологическая нагрузка возрастает. Например, у некоторых пациентов с болезнью Норри отмечалась транзиторная депрессия, связанная с началом потери слуха. Группа исследователей из UCL GOSICH уделяет особое внимание аспекту потери слуха при этом заболевании и возможности его лечения с помощью генной терапии.
Ocular, auditory and behavioral management are the most common areas of intervention and treatment for patients with Norrie disease. For ocular (eye) management, often patients already have complete retinal detachment at birth, or by the time of diagnosis, so surgical intervention is often not offered. However, there is some evidence for the benefit of early surgery or laser therapy for cases where retinal detachment is incomplete. Surgery may also be used to treat increased intraocular pressure and in rare cases enucleation (removal) of the eye is considered to control pain. The benefits of dual sensory clinics include improved communication between the different health care professionals (HCPs) involved in management of Norrie disease (e. g. ophthalmologists and audiologists) as well as allowing more consistent training of staff on best practices for managing and interacting with individuals with sensory impairment. Individuals with Norrie disease can often feel isolated from society due to difficulties in communication. In cases where hearing loss is also experienced, this psychological burden has been shown to increase. For example, a number of Norrie disease patients have been reported to experience transient depression correlating with the onset of hearing loss. The group at UCL GOSICH is focusing particularly on the hearing loss aspect of the disease, and whether it might be possible to treat by gene therapy.
История
В 1961 году датский офтальмолог Метте Варбург сообщила о датской семье, в которой на протяжении семи поколений было выявлено семь случаев наследственного дегенеративного заболевания. Первым членом семьи, который был тщательно изучен, был 12-месячный мальчик. При осмотре ребенка в возрасте трех месяцев было замечено, что он развивался нормально, за исключением помутнения хрусталика и ухудшения состояния радужной оболочки. Область за хрусталиком была заполнена растущей желтоватой массой. Через пять месяцев его левый глаз был удален из-за подозрения на ретинобластому – раковую опухоль сетчатки. Гистологическое исследование выявило геморрагическую некротическую массу в задней камере, окруженную недифференцированной (незрелой, неразвитой) глиальной тканью. Диагноз включал псевдотумор сетчатки, гиперплазию пигментного эпителия сетчатки, цилиарного тела и радужной оболочки, гипоплазию и некроз внутреннего слоя сетчатки, катаракту и фтизис бульби. Врач подозревал опухоль, однако выяснилось, что это был дефект развития, приведший к деформации внутренних структур глаза. Поскольку глаз не функционировал, клетки начали отмирать (некроз), а глазное яблоко начало уменьшаться в размерах из-за его дисфункции (фтизис бульби). В этой датской семье у пяти из семи заболевших позже в жизни развилась глухота. Кроме того, у четырех из семи пациентов была выявлена низкая когнитивная способность. После изучения литературы по различным медицинским направлениям Варбург обнаружила 48 аналогичных случаев, которые, по ее мнению, также были вызваны этим заболеванием. Ген NDP ранее назывался геном болезни Норри (псевдоглиомы), что до сих пор широко используется при упоминании NDP. Однако в настоящее время официально принятым названием NDP является «фактор роста цистинового узла норрина».
In 1961, a Danish ophthalmologist named Mette Warburg reported on a Danish family that showed seven cases of a hereditary degenerative disease throughout seven generations. The first member of the family to be thoroughly studied was a 12 month old boy. At the child's examination at three months, it was noticed that he was normal except that his lens appeared to be opaque and his irises were deteriorating. The area behind his lens was filled with a growing yellowish mass. Five months later, his left eye was removed due to suspicion of retinoblastoma, a cancerous tumor on the retina. A histologic examination showed a hemorrhagic necrotic mass in the posterior chamber, surrounded by undifferentiated (immature, undeveloped) glial tissue. The diagnosis included a pseudotumor of the retina, hyperplasia of retinal, ciliary, and iris pigment epithelium, hypoplasia and necrosis of the inner layer of the retina, cataract, and phthisis bulbi. The physician had suspected a tumor, although it emerged that it was a developmental defect that led to the malformation of inner parts of the eye. Because the eye was not functional, cells had already begun to die (necrosis) and the eye globe began to shrink due to its dysfunction (phthisi bulbi). In this Danish family, five of the seven people in these cases developed deafness later in life. Also, in four of the seven, mental capacity was determined to be low. After Warburg researched literature under various medical categories, she discovered 48 similar cases which she believed were caused by this disease as well. The NDP gene was previously named the “Norrie disease (pseudoglioma)” gene, which is still used widely when referring to NDP. However, the current approved name for NDP is “Norrin cystine knot growth factor”.
Культура
Для людей, затронутых болезнью Норри, существуют две организации пациентов. Ассоциация болезни Норри (NDA) была основана в 1994 году и является некоммерческой организацией, базирующейся в США, целью которой является предоставление информации и поддержки людям, живущим с болезнью Норри, и их семьям. NDA проводит конференцию по болезни Норри каждые три года в Бостоне (США). Фонд болезни Норри (NDF) – благотворительная организация, основанная в Великобритании в 2016 году. Основные цели NDF – оказание поддержки семьям и продвижение передовых исследований болезни Норри. Они организуют два дня для семей в год, где семьи, столкнувшиеся с болезнью Норри, могут собраться вместе, чтобы поделиться опытом, познакомиться друг с другом и создать отношения и сети поддержки. На веб-сайтах обеих организаций пациентов содержится полезная информация о болезни для пациентов и их семей.
There are two patient organizations for people affected by Norrie disease. The Norrie Disease Association (NDA) was founded in 1994 and is a US based non profit organization aiming to provide information and support to people living with Norrie disease and their families. The NDA holds a conference on Norrie disease every three years in Boston, US. The Norrie Disease Foundation (NDF) is a UK based charity established in 2016. The main aims of NDF are to provide support for families and promote pioneering research into Norrie disease. They organize two family days a year where families with Norrie disease can come together to share experiences, meet each other and build relationships and supportive networks. The websites for both patient organizations contain useful information for patients and their families about the disease.