Введение

Химическое соединение

Азацитидин, продаваемый под торговой маркой Vidaza и другими, является лекарственным средством, используемым для лечения миелодиспластического синдрома и миелоидного лейкоза. Это химический аналог цитидина, нуклеозида, входящего в состав ДНК и РНК. Азацитидин и его дезоксипроизводное децитабин (также известный как 5-аза-2'-дезоксицитидин) впервые были синтезированы в Чехословакии как потенциальные химиотерапевтические средства для лечения рака. Наиболее частыми нежелательными реакциями у детей с ювенильной миеломоноцитарной лейкемией являются лихорадка, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей и анемия. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивавших азацитидин с поддерживающей терапией, у 16% пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших азацитидин, наблюдалась полная или частичная нормализация показателей крови и морфологии костного мозга, по сравнению с пациентами, получавшими только поддерживающую терапию. Примерно у двух третей пациентов, которым ранее требовались переливания крови, необходимость в них отпала после лечения азацитидином. Азацитидин также показан для лечения миелоидного лейкоза и ювенильной миеломоноцитарной лейкемии.

Механизм действия

Азацитидин является химическим аналогом нуклеозида цитидина, присутствующего в ДНК и РНК. Считается, что он проявляет противоопухолевую активность посредством двух механизмов: при низких дозах – за счет ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывающего гипометилирование ДНК, и при высоких дозах – благодаря прямой цитотоксичности в отношении аномальных гемопоэтических клеток костного мозга, обусловленной его включением в ДНК и РНК, что приводит к гибели клеток. Азацитидин является рибонуклеозидом, поэтому он в большей степени включается в РНК, чем в ДНК. В отличие от него, децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) является дезоксирибонуклеозидом и может включаться только в ДНК. Включение азацитидина в РНК приводит к распаду полирибосом, нарушению метилирования и акцепторной функции транспортной РНК, а также к ингибированию синтеза белков. Его включение в ДНК приводит к ковалентному связыванию с ДНК-метилтрансферазами, что препятствует синтезу ДНК и, как следствие, вызывает цитотоксичность. In vitro показана его эффективность против вируса иммунодефицита человека и Т-лимфотропного вируса человека.

Ингибирование метилирования

После метаболизма азануклеозидов, таких как азацитидин, в 5-аза-2'-дезоксицитидинтрифосфат (также известный как декацитабинтрифосфат), они могут включаться в ДНК, и азацитозин может замещать цитозин. Азацитозин-гуаниновые динуклеотиды распознаются ДНК-метилтрансферазами в качестве субстрата, которые катализируют реакцию метилирования посредством нуклеофильной атаки. Это приводит к образованию ковалентной связи между атомом углерода 6 цитозинового кольца и ферментом. Обычно эта связь распадается посредством бета-элиминации через атом углерода 5, но эта реакция не происходит с азацитозином, поскольку его атом углерода 5 замещен азотом, что приводит к ковалентному связыванию фермента с ДНК и блокированию его ДНК-метилтрансферазной функции. Кроме того, ковалентное присоединение белка также нарушает функциональность ДНК и запускает сигналы повреждения ДНК, что приводит к деградации захваченных ДНК-метилтрансфераз. В результате метильные метки теряются во время репликации ДНК.

Токсичность

Азацитидин вызывает анемию (сниженное количество красных кровяных телец), нейтропению (сниженное количество белых кровяных телец) и тромбоцитопению (сниженное количество тромбоцитов), поэтому пациентам необходимо регулярно контролировать общий анализ крови, как минимум перед каждым циклом лечения. Дозу может потребоваться корректировать в зависимости от самых низких показателей (надира) и гематологического ответа. Препарат также может быть гепатотоксичным у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью. У пациентов с обширными поражениями печени вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома и летальный исход во время лечения азацитидином, особенно при уровне альбумина менее 30 г/л. Препарат противопоказан пациентам с распространенными злокачественными новообразованиями печени. Азацитидин также может вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, диарею, покраснение в месте инъекции, запор, кровоподтеки, петехии, озноб, слабость, аномально низкий уровень калия в крови и множество других побочных эффектов, некоторые из которых могут быть тяжелыми или даже смертельными. Азацитидин индуцирует регрессию опухоли в ксеногенфтах глиомы с мутацией изоцитрат-дегидрогеназы 1 у мышей. В исследованиях азацитидин часто используется для стимуляции дифференцировки кардиомиоцитов из взрослых стволовых клеток. Однако предполагается, что эффективность препарата в качестве фактора сердечной дифференцировки снижена, поскольку он способствует трансдифференцировке кардиомиоцитов в скелетные миоциты. Азацитидин также проявляет противовирусную активность в исследованиях на животных, наряду с противоопухолевым действием, но не был протестирован в клинической практике.