Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Азацитидин, басқалармен қатар Vidaza саудалық атауымен сатылады, миелодиспластикалық синдромды, миелоидты лейкемияны емдеу үшін қолданылатын дәрілік зат. Бұл цитидиннің химиялық аналогы, ДНК және РНК-дағы нуклеозид. Азацитидин және оның дезокси туындысы децитабин (сонымен қатар 5-аза-2'-дезоксицитидин деп те аталады) алғаш рет Чехословакияда қатерлі ісікке қарсы емдік заттар ретінде синтезделді. Жастардағы миеломоноциттік лейкемиямен ауыратын балаларда ең көп кездесетін қосымша әсерлерге пирексия, бөртпе, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы және анемия жатады. Азацитидинді қолдаушы еммен салыстырған екі рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде, миелодиспластикалық синдромы бар және азацитидин алуға тағайындалған пациенттердің 16%-ында қан жасушаларының саны мен сүйек миының морфологиясы толық немесе жартылай қалыпқа келді, ал қолдаушы ем алған пациенттерде мұндай жағдайлар тіркелмеді. Қан құю қажет болған пациенттердің шамамен үштен екісі азацитидинді алғаннан кейін оны қажет етпеді. Азацитидин миелоидты лейкемияны және жасөспірімдердің миеломоноциттік лейкемиясын емдеу үшін де қолданылады.
Azacitidine, sold under the brand name Vidaza among others, is a medication used for the treatment of myelodysplastic syndrome, myeloid leukemia, It is a chemical analog of cytidine, a nucleoside in DNA and RNA. Azacitidine and its deoxy derivative, decitabine (also known as 5 aza 2′ deoxycytidine) were first synthesized in Czechoslovakia as potential chemotherapeutic agents for cancer. The most common adverse reactions in children with juvenile myelomonocytic leukemia include pyrexia, rash, upper respiratory tract infection, and anemia. In two randomized controlled trials comparing azacitidine to supportive treatment, 16% of subjects with myelodysplastic syndrome who were randomized to receive azacitidine had a complete or partial normalization of blood cell counts and bone marrow morphology, compared to none who received supportive care, and about two thirds of patients who required blood transfusions no longer needed them after receiving azacitidine. Azacitidine is also indicated for the treatment of myeloid leukemia and juvenile myelomonocytic leukemia.
Әрекет ету механизмі
Азацитидин – ДНК мен РНК-да кездесетін нуклеозид цитидиннің химиялық аналогы. Ол екі механизм арқылы қатерлі ісікке қарсы белсенділікке ие деп есептеледі: төмен дозада – ДНК метилтрансферазасын тежеу арқылы, ДНК гипометилденуіне алып келеді, ал жоғары дозада – сүйек миындағы аномальды гематопоэтикалық жасушаларға тікелей цитотоксикалық әсер етеді, ДНК мен РНК-ға енуі арқылы жасуша өліміне себеп болады. Азацитидин – рибонуклеозид болғандықтан, ол ДНК-ға қарағанда РНК-ға көбірек енгізіледі. Децитабин (5 аза 2'- дезоксицитидин) дезоксирибонуклеозид болып табылады, сондықтан ол тек ДНК-ға ғана енгізіледі. Азацитидиннің РНК-ға енуі полирибосомалардың ыдырауына, транспорттық РНК-ның метилирленуі мен қабылдау функциясының бұзылуына және белоктардың өндірісінің тежелуіне әкеледі. Оның ДНК-ға енуі ДНК метилтрансферазалармен ковалентті байланысқа түсіреді, бұл ДНК синтезін тоқтатады және одан әрі цитотоксикалық әсерге алып келеді. Ол in vitro адам иммуножеткіліксіздік вирусына және адам Т-лимфотроптық вирусына қарсы тиімді екені дәлелденді.
Azacitidine is a chemical analogue of the nucleoside cytidine, which is present in DNA and RNA. It is thought to have antineoplastic activity via two mechanisms – at low doses, by inhibiting of DNA methyltransferase, causing hypomethylation of DNA, and at high doses, by its direct cytotoxicity to abnormal hematopoietic cells in the bone marrow through its incorporation into DNA and RNA, resulting in cell death. Azacitidine is a ribonucleoside, so it is incorporated into RNA to a larger extent than into DNA. In contrast, decitabine (5 aza 2' deoxycytidine) is a deoxyribonucleoside, so it can only incorporate into DNA. Azacitidine's incorporation into RNA leads to the disassembly of polyribosomes, defective methylation and acceptor function of transfer RNA, and inhibition of the production of proteins. Its incorporation into DNA leads to covalent binding with DNA methyltransferases, which prevents DNA synthesis and subsequently leads to cytotoxicity. It has been shown effective against human immunodeficiency virus in vitro and human T lymphotropic virus.
Метилирлеуді тежеу
Азацитидин сияқты азануклеозидтер 5-аза-2'-дезоксицитидин трифосфатына (децитабин трифосфаты) метаболизмделгеннен кейін ДНК-ға енгізілуі мүмкін, ал азацитозин цитозиннің орнын алмастыра алады. Азацитозин-гуанин динуклеотидтері ДНК метилтрансферазалары үшін субстрат ретінде танылады, олар нуклеофильді шабуыл арқылы метилирлеу реакциясын катализдейді. Бұл цитозин сақинасының 6-шы көміртегі мен фермент арасында ковалентті байланысқа алып келеді. Бұл байланыс әдетте 5-ші көміртегі арқылы бета-элиминация арқылы шешіледі, бірақ азацитозин үшін бұл реакция жүрмейді, себебі оның 5-ші көміртегі азотпен алмастырылған, нәтижесінде фермент ДНК-ға ковалентті байланысып, ДНК метилтрансфераза функциясын тоқтатады. Сонымен қатар, ковалентті ақуыз қосылысы ДНК функционалдығын нашарлатады және ДНК зақымдану сигнализациясын тудырады, бұл тұтқындалған ДНК метилтрансферазаларының ыдырауына әкеледі. Осының салдарынан ДНК репликациясы кезінде метилирлеу белгілері жоғалады.
After azanucleosides such as azacitidine have been metabolized to 5 aza 2′ deoxycytidine triphosphate (aka, decitabine triphosphate), they can be incorporated into DNA and azacytosine can be substituted for cytosine. Azacytosine guanine dinucleotides are recognized as substrate by the DNA methyltransferases, which catalyze the methylation reaction by a nucleophilic attack. This results in a covalent bond between the carbon 6 atom of the cytosine ring and the enzyme. The bond is normally resolved by beta elimination through the carbon 5 atom, but this latter reaction does not occur with azacytosine because its carbon 5 is substituted by nitrogen, leaving the enzyme covalently bound to DNA and blocking its DNA methyltransferase function. In addition, the covalent protein adduction also compromises the functionality of DNA and triggers DNA damage signaling, resulting in the degradation of trapped DNA methyltransferases. As a consequence, methylation marks become lost during DNA replication.
Уыттылық
Азацитидин анемияны (қызыл қан клеткаларының санының төмендеуі), нейтропенияны (ақ қан клеткаларының санының төмендеуі) және тромбоцитопенияны (тромбоциттердің санының төмендеуі) тудырады, сондықтан пациенттердің толық қан анализін жиі бақылау қажет, кем дегенде әрбір дозалау циклінен бұрын. Доза ең төменгі көрсеткіштерге және гематологиялық жауапқа байланысты түзетілуі мүмкін. Сонымен қатар, ол ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде гепатотоксикалық болуы мүмкін, ал метастаздық ауруға байланысты кең таралған бауыр ісіктері бар пациенттерде, әсіресе альбумин деңгейі 30 г/л-ден төмен болған жағдайда, азацитидинмен емдеу кезінде прогрессивті бауыр комы мен өлімге алып келуі мүмкін. Ол бауырдың қатерлі ісігі бар пациенттерге қарсы көрсетіледі. Азацитидин сонымен қатар жүрек айну, құсу, қызба, диарея, инъекция жасалған жердің қызаруы, іш қату, көгеру, петехия, дікілдеу, әлсіздік, қандағы калийдің қалыптан тыс төмен деңгейі және көптеген басқа да жанама әсерлерге себеп болуы мүмкін, олардың кейбіреулері ауыр немесе тіпті өлімге әкелуі мүмкін. Азацитидин изоцитрат дегидрогеназа 1 мутациясы бар глиома ксенографтарында ісіктің регрессиясын тудырады. Зерттеулерде 5-азацитидин ересек сабақ жасушаларының кардиомиоциттерге дифференциациялануын ынталандыру үшін жиі қолданылады. Алайда, бұл препараттың жүрек дифференциациясын ынталандырушы ретінде тиімділігі төмен болуы мүмкін, себебі ол жүрек жасушаларының скелеттік миоциттерге трансдифференциациясын ынталандырады. Азацитидин жануарлар зерттеулерінде антивирустық және қатерлі ісікке қарсы әсерлері бар, бірақ клиникалық қолданылуы үшін сынақтан өтпеген.
Azacitidine causes anemia (low red blood cell counts), neutropenia (low white blood cell counts), and thrombocytopenia (low platelet counts), and patients should have frequent monitoring of their complete blood counts, at least prior to each dosing cycle. The dose may have to be adjusted based on nadir counts and hematologic response. It can also be hepatotoxic in patients with severe liver impairment, and patients with extensive liver tumors due to metastatic disease have developed progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially when their albumin levels are less than 30 g/L. It is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumors. Azacitidine can also cause nausea, vomiting, fevers, diarrhea, redness at its injection sites, constipation, bruising, petechiae, rigors, weakness, abnormally low potassium levels in the bloodstream, and many other side effects, some of which can be severe or even fatal. Azacitidine induces tumor regression on isocitrate dehydrogenase 1 mutant glioma xenografts in mice. In research, 5 azacitidine is commonly used for promoting cardiomyocyte differentiation of adult stem cells. However, it has been suggested that this drug has a compromised efficacy as a cardiac differentiation factor because it promotes the transdifferentiation of cardiac cells to skeletal myocytes. Azacitidine also has antiviral effects in animal studies as well as its anti cancer actions, but has not been tested for clinical use.