Введение

Белки млекопитающих, обнаруженные у человека (Homo sapiens). Agouti related protein (AgRP), также называемый пептидом, связанным с агути, – это нейропептид, вырабатываемый в мозге нейронами AgRP/NPY. Он синтезируется в клетках, содержащих нейропептид Y (NPY), расположенных в вентромедиальной части дугообразного ядра гипоталамуса. AgRP коэкспрессируется с NPY и способствует увеличению аппетита и снижению метаболизма и расхода энергии. Это один из наиболее сильных и продолжительных стимуляторов аппетита. У человека пептид, связанный с агути, кодируется геном AGRP.

Структура

AgRP — это паракринный сигнальный молекул, состоящий из 112 аминокислот (генный продукт из 132 аминокислот подвергается процессингу с удалением N-концевого 20-аминокислотного сигнального пептида). Он был независимо идентифицирован двумя группами в 1997 году на основе сходства его последовательности с агути-сигнальным пептидом (ASIP), белком, синтезируемым в коже и контролирующим окраску шерсти, который формирует ингибиторный мотив цистинового узла. Ген AGRP картируется на человеческую хромосому 16q22, а ген Agrp — на мышиную хромосому 8D1-D2.

Функция

Связанный с агути белок экспрессируется преимущественно в надпочечнике, субталамическом ядре и гипоталамусе, с более низким уровнем экспрессии в яичках, почках и легких. Стимулирующее аппетит действие AgRP ингибируется гормоном лептином и активируется гормоном грелином. Адипоциты секретируют лептин в ответ на поступление пищи. Этот гормон действует в дугообразном ядре и ингибирует высвобождение орексигенных пептидов нейроном AgRP/NPY. Грелин имеет рецепторы на нейронах NPY/AgRP, которые стимулируют секрецию NPY и AgRP для повышения аппетита. AgRP хранится во внутриклеточных секреторных гранулах и секретируется по регулируемому пути. Транскрипционная и секреторная активность AgRP регулируется воспалительными сигналами. Уровень AgRP повышается в периоды голодания. Было установлено, что AgRP стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось к высвобождению АКТГ, кортизола и пролактина. Он также усиливает реакцию АКТГ на IL-1β, что позволяет предположить, что он может играть роль в модуляции нейроэндокринного ответа на воспаление. В то же время, нейроны, секретирующие AgRP, ингибируют высвобождение ТРГ из паравентрикулярного ядра (PVN), что может способствовать сохранению энергии при голодании. Этот путь является частью петли обратной связи, поскольку нейроны, секретирующие ТРГ из PVN, стимулируют нейроны AgRP.

Механизм

Было показано, что AGRP является конкурентным антагонистом меланокортин-рецепторов, в частности MC3R и MC4R. Меланокортин-рецепторы MC3R и MC4R напрямую связаны с метаболизмом и контролем массы тела. Эти рецепторы активируются пептидным гормоном α-MSH (гормоном, стимулирующим меланоциты) и антагонизируются белком, связанным с агути. В то время как α-MSH действует широко на большинство представителей семейства MCR (за исключением MC2R), AGRP обладает высокой специфичностью только к MC3R и MC4R. Этот обратный агонизм не только антагонизирует действие агонистов меланокортина, таких как α-MSH, но и дополнительно снижает уровень цАМФ, производимого пораженными клетками. Точный механизм, посредством которого AgRP ингибирует сигнализацию меланокортин-рецепторов, остается не полностью выясненным. Предполагается, что белок, связанный с агути, связывается с рецепторами MSH и действует как конкурентный антагонист связывания лиганда. Исследования белка агути в клетках меланомы B16 подтвердили эту концепцию. Экспрессия AgRP в надпочечниках регулируется глюкокортикоидами. Белок блокирует секрецию кортикостерона, индуцированную α-MSH.

История

Ортологи AgRP, ASIP, MCIR и MC4R обнаружены в геномах млекопитающих, телеостных рыб и птиц. Это позволяет предположить, что система агути-меланокортина эволюционировала путем дупликации генов из отдельных генов лигандов и рецепторов за последние 500 миллионов лет. Переэкспрессия AgRP у трансгенных мышей (или интрацеребровентрикулярное введение) вызывает гиперфагию и ожирение, в то время как уровни AgRP в плазме крови повышены у мужчин с ожирением. Понимание роли AgRP в наборе веса может способствовать разработке фармакологических моделей для лечения ожирения. Уровни AgRP мРНК снижаются после острого стрессового воздействия. Исследования показывают, что системы, участвующие в регуляции стрессовой реакции и энергетического баланса, тесно интегрированы. Потеря или усиление функции AgRP может приводить к неадекватным адаптивным поведенческим реакциям на события окружающей среды, такие как стресс, и потенциально способствовать развитию расстройств пищевого поведения. Показано, что полиморфизмы в гене AgRP связаны как с нервной анорексией, так и с ожирением. Некоторые исследования предполагают, что недостаточная сигнализация AgRP во время стресса может приводить к приступам переедания. Голодание индуцирует аутофагию в гипоталамусе, которая генерирует свободные жирные кислоты, которые, в свою очередь, регулируют уровень нейронального AgRP.

Роль в голодном цикле

По словам Марка Л. Андермана и Брэдфорда Б. Лоуэлла: "Нейроны AgRP и схема их связей могут рассматриваться как физическое воплощение промежуточной переменной – голода". Стимуляция нейронов, экспрессирующих AgRP, может индуцировать выраженное пищевое поведение у мышей, которое проявляется в: увеличении потребления пищи, повышении готовности прилагать усилия для получения пищи и усилении исследования запахов пищи. Однако, нейроны AgRP быстро подавляются при предъявлении пищи и начале приема пищи. Один из механизмов, объясняющих это несоответствие, заключается в том, что нейроны AgRP сигнализируют с помощью нейропептида Y, обеспечивая устойчивое пищевое поведение, которое продолжается даже после прекращения активации самих нейронов. Нейроны AgRP также чувствительны к гормональным сигналам, регулирующим сытость и голод. Один из них – грелин, стимулятор аппетита, который повышает возбудимость нейронов AgRP посредством взаимодействия со специализированными рецепторами грелина. Другой – лептин, сигнал о насыщении, который модулирует активность AgRP через инвертирующие калиевые каналы, изменяя возбудимость нейронов. Лептин также может снижать способность нейронов AgRP выполнять другие физиологические функции, такие как инициирование долговременной потенциации соседних нейронов. Несмотря на то, что нейроны AgRP могут управлять различными фазами пищевого поведения, отдельные нейроны AgRP проецируются в разные области мозга, демонстрируя параллельную организацию. Это подтверждается различными проекциями нейронов AgRP в различные области мозга, которые контролируют различные аспекты поведения, связанные с пищей; например, определенные проекции способствуют увеличению потребления пищи, но не усилению исследования запахов пищи.