Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Homo sapiens-те табылған сүтқоректілердегі белок
Mammalian protein found in Homo sapiens
Agouti-ге қатысты белок (AgRP), сондай-ақ agouti-ге қатысты пептид деп аталады, бұл мида AgRP/NPY нейронымен өндірілетін нейропептид. Ол гипоталамустағы доға тәрізді ядроның вентромедиалдық бөлігінде орналасқан нейропептид Y (NPY) құрамындағы жасуша денелерінде синтезделеді. AgRP, NPY-мен бірге экспрессияланып, аштықты арттырады және метаболизм мен энергия жұмсалуын азайтады. Бұл – ең қуатты және ұзаққа созылатын аштық стимуляторларының бірі. Адамдарда агутиге қатысты пептид AGRP генімен кодталады.
Agouti related protein (AgRP), also called agouti related peptide, is a neuropeptide produced in the brain by the AgRP/NPY neuron. It is synthesized in neuropeptide Y (NPY) containing cell bodies located in the ventromedial part of the arcuate nucleus in the hypothalamus. AgRP is co expressed with NPY and acts to increase appetite and decrease metabolism and energy expenditure. It is one of the most potent and long lasting of appetite stimulators. In humans, the agouti related peptide is encoded by the AGRP gene.
Құрылымы
AgRP – 112 аминқышқылдан тұратын паракриндік сигнал молекуласы (132 аминқышқылдың гендік өнімі N-терминальды 20 қалдықтан тұратын сигналдық пептид доменін жою арқылы өңделеді). Ол 1997 жылы екі команда өздігінен, оның агути сигналдық пептидімен (ASIP) тізбегінің ұқсастығына негіздеме жасап анықталды, бұл пептид теріде синтезделеді және түк жабынының түсін бақылайды. Ол ингибиторлық цистин түйіні мотивіне жиналады. AGRP адам хромосомасы 16q22-ге, ал Agrp егешқұйрық хромосомасы 8D1 D2-ге орналасқан.
AgRP is a paracrine signaling molecule made of 112 amino acids (the gene product of 132 amino acids is processed by removal of the N terminal 20 residue signal peptide domain). It was independently identified by two teams in 1997 based on its sequence similarity with agouti signalling peptide (ASIP), a protein synthesized in the skin controlling coat colour. that fold into an inhibitor cystine knot motif. AGRP maps to human chromosome 16q22 and Agrp to mouse chromosome 8D1 D2.
Функция
Агутимен байланысты белок негізінен бүйрек үсті безінде, субталамус ядросында және гипоталамуста өрнектеледі, ал ұрықта, бүйректерде және өкпеде өрнектелу деңгейі төмен. АгRP-ның тәбетті күшейтетін әсерін лептин гормоны тежейді, ал грелин гормоны белсендіреді. Адипоциттер тамақ қабылдаған кезде лептин бөліп шығарады. Бұл гормон доға тәрізді ядрода әрекет етеді және AgRP/NPY нейронының тәбетті күшейтетін пептидтерді бөліп шығаруын тежейді. Грелиннің NPY/AgRP нейрондарының рецепторлары бар, олар NPY және AgRP секрециясын ынталандырып, тәбетті арттырады. AgRP жасуша ішіндегі секреторлық гранулаларда сақталады және реттелген жолмен секрецияланады. AgRP-ның транскрипциялық және секреторлық әрекеті қабыну сигналдарымен реттеледі. Ашту кезінде AgRP деңгейі жоғарылайды. AgRP гипоталамус-гипофиз-бүйрек үсті безі осін ACTH, кортизол және пролактин бөлуге ынталандыратыны анықталды. Сонымен қатар, ол IL-1 бетаға ACTH жауабын күшейтеді, бұл оның қабынуға нейроэндокриндік жауапты модуляциялауда рөл атқаратынын көрсетеді. Керісінше, AgRP секрециялайтын нейрондар паравентрикулярлық ядродан (ПВН) ТРГ бөлінуін тежейді, бұл аштықта энергияны сақтауға көмектеседі. Бұл жол кері байланыс циклының бір бөлігі болып табылады, себебі ПВН-нан ТРГ секрециялайтын нейрондар AgRP нейрондарын ынталандырады.
Agouti related protein is expressed primarily in the adrenal gland, subthalamic nucleus, and hypothalamus, with lower levels of expression in the testis, kidneys, and lungs. The appetite stimulating effects of AgRP are inhibited by the hormone leptin and activated by the hormone ghrelin. Adipocytes secrete leptin in response to food intake. This hormone acts in the arcuate nucleus and inhibits the AgRP/NPY neuron from releasing orexigenic peptides. Ghrelin has receptors on NPY/AgRP neurons that stimulate the secretion of NPY and AgRP to increase appetite. AgRP is stored in intracellular secretory granules and is secreted via a regulated pathway. The transcriptional and secretory action of AgRP is regulated by inflammatory signals. Levels of AgRP are increased during periods of fasting. It has been found that AgRP stimulates the hypothalamic pituitary adrenocortical axis to release ACTH, cortisol and prolactin. It also enhances the ACTH response to IL 1 beta, suggesting it may play a role in the modulation of neuroendocrine response to inflammation. Conversely, AgRP secreting neurons inhibit the release of TRH from the paraventricular nucleus (PVN), which may contribute to conservation of energy in starvation. This pathway is part of a feedback loop, since TRH secreting neurons from PVN stimulate AgRP neurons.
Механизм
AGRP меланокортин рецепторларының, әсіресе MC3 R және MC4 R, бәсекеге қабілетті антагонисті екені дәлелденді. Бұл рецепторлар пептид гормоны α MSH (меланоциттерді стимуляциялайтын гормон) арқылы белсендіріледі және агутиге ұқсас ақуызбен тежеледі. α MSH MCR отбасының көптеген мүшелеріне кеңінен әсер ететін болса (MC2 R ерекшелік), AGRP тек MC3 R және MC4 R үшін жоғары селективті. Бұл кері агонизм α MSH сияқты меланокортин агонисттерінің әсерін ғана емес, сонымен қатар зардап шеккен жасушалардың өндіретін цАМП деңгейін төмендетеді. AgRP меланокортин рецепторларының сигналдауын тежеу механизмі толыққанды түсініксіз. Агутиге байланысты ақуыз MSH рецепторларына байланысып, лиганд байланысының бәсекелестік антагонисті ретінде әрекет етеді деп болжанады. B16 меланома жасушаларындағы агути ақуызының зерттеулері осы логиканы қолдайды. Бүйрек үсті безіндегі AgRP экспрессиясы глюкокортикоидтармен реттеледі. Ақуыз α MSH шақырылған кортикостерон секрециясын тежейді.
AGRP has been demonstrated to be a competitive antagonist of melanocortin receptors, specifically MC3 R and MC4 R. The melanocortin receptors, MC3 R and MC4 R, are directly linked to metabolism and body weight control. These receptors are activated by the peptide hormone α MSH (melanocyte stimulating hormone) and antagonized by the agouti related protein. Whereas α MSH acts broadly on most members of the MCR family (with the exception of MC2 R), AGRP is highly specific for only MC3 R and MC4 R. This inverse agonism not only antagonizes the action of melanocortin agonists such as α MSH but also further decreases the cAMP produced by the affected cells. The exact mechanism by which AgRP inhibits melanocortin receptor signalling is not completely clear. It has been suggested that Agouti related protein binds MSH receptors and acts as a competitive antagonist of ligand binding. Studies of Agouti protein in B16 melanoma cells supported this logic. The expression of AgRP in the adrenal gland is regulated by glucocorticoids. The protein blocks α MSH induced secretion of corticosterone.
Тарих
AgRP, ASIP, MCIR және MC4R-дің ортологтары сүтқоректілер, телеост балықтар және құс геномдарында табылды. Бұл агути меланокортин жүйесінің соңғы 500 миллион жыл ішінде жеке лиганд және рецептор гендерінен геннің көбейіп дубликациялануы арқылы қалыптасқанын көрсетеді. Трансгенді тышқандарда AgRP-нің жоғары экспрессиясы (немесе мишаңқаға инъекция жасау) гиперфагия мен семіздікке алып келеді, ал семіз еркек адамдарда AgRP плазмасының деңгейі жоғарылағандығы анықталды. AgRP-нің салмақ алудағы рөлін түсіну семіздікті емдеуге арналған фармацевтикалық модельдерді әзірлеуге көмектеседі. Ауыр стресс жағдайдан кейін AgRP мРНК деңгейінің төмендегені анықталды. Зерттеулер стресске жауап беруді және энергия балансын реттеуге қатысқан жүйелердің тығыз байланысты екенін көрсетеді. AgRP функциясының жоғалтылуы немесе пайда болуы стресс сияқты қоршаған ортаның жағдайларына бейімделуде мінез-құлық реакцияларының жеткіліксіздігіне әкелуі және тамақтану бұзылыстарының дамуына ықпал етуі мүмкін. AgRP геніндегі полиморфизмдер нервтік анорексиямен де, семіздікпен де байланысты екені көрсетілді. Кейбір зерттеулер стресс кезінде AgRP сигналдауының жеткіліксіздігі шектен тыс тамақтануға алып келуі мүмкін екенін ұсынады. Аштықтан туындаған гипоталамустың аутофагиясы бос май қышқылдарын жасайды, олар өз кезегінде нейрондық AgRP деңгейін реттейді.
Orthologs of AgRP, ASIP, MCIR, and MC4R have been found in mammalian, teleost fish, and avian genomes. This suggests that the agouti melanocortin system evolved by gene duplication from individual ligand and receptor genes in the last 500 million years. Overexpression of AgRP in transgenic mice (or intracerebroventricular injection) causes hyperphagia and obesity, whilst AgRP plasma levels have been found to be elevated in obese human males. Understanding the role AgRP plays in weight gain may assist in developing pharmaceutical models for treating obesity. AgRP mRNA levels have been found to be down regulated following an acute stressful event. Studies suggest that systems involved in the regulation of stress response and of energy balance are highly integrated. Loss or gain of AgRP function may result in inadequate adaptive behavioural responses to environmental events, such as stress, and have potential to contribute to the development of eating disorders. It has been shown that polymorphisms in the AgRP gene have been linked with anorexia nervosa as well as obesity. Some studies suggest that inadequate signalling of AgRP during stress may result in binge eating. Starvation induced hypothalamic autophagy generates free fatty acids, which in turn regulate neuronal AgRP levels.
Аштық схемасындағы рөлі
Марк Л. Андерманн мен Брэдфорд Б. Лоуэллдің айтуынша: "AgRP нейрондары және олардың жұмыс істейтін желілік диаграммасын аралық айнымалы, яғни аштықтың физикалық көрінісі ретінде қарастыруға болады". AgRP экспрессиялайтын нейрондарды стимуляциялау тышқандарда күшті тамақтану мінез-құлқына әкеледі, оған мыналар кіреді: тамақ тұтынудың артуы, тамақ үшін жұмыс істеуге дайындықтың жоғарылауы және тамақ иісін зерттеуге қызығушылықтың күшеюі. Дегенмен, тамақ ұсынылғанда және тамақтану басталғанда AgRP нейрондары тез тежеледі. Бұл қарама-қайшылықты түсіндіруге болатын бір механизм – AgRP нейрондарының нейропептид Y арқылы сигнал беруі, бұл нейрондардың белсенділігінен кейін де ұзаққа созылатын тамақтану мінез-құлқына мүмкіндік береді. AgRP нейрондары тойыну және аштық гормондарына да сезімтал. Олардың бірі – грелин, ол AgRP нейрондарын арнайы грелин рецепторларымен өзара әрекеттесу арқылы қозғырғыш етеді, яғни тамаққа деген құштарлықты арттырады. Екіншісі – лептин, ол ішкі түзету калий арналары арқылы AgRP белсенділігін модуляциялайды, бұл нейрондардың қозғырғыштығын өзгертеді. Лептин сондай-ақ AgRP нейрондарының басқа физиологиялық функцияларды орындау қабілетін төмендетуі мүмкін, мысалы, жақын орналасқан нейрондардың ұзақ мерзімді потенциалдауын (Long Term Potentiation) іске қосу. AgRP нейрондары тамақтану мінез-құлқының көптеген түрлі фазаларын басқара алғанымен, әртүрлі AgRP нейрондары мидың әртүрлі аймақтарына проекция жасайды, бұл параллель ұйымдық құрылымды көрсетеді. Бұл AgRP нейрондарының мидың әртүрлі аймақтарына тамаққа байланысты әртүрлі мінез-құлықтарды қозғау үшін жасаған әртүрлі проекцияларымен дәлелденеді; мысалы, кейбір проекциялар тамақ тұтынуды арттырады, бірақ тамақ иісін зерттеуді арттырмайды.
According to Mark L. Andermann and Bradford B. Lowell: " AgRP neurons and the wiring diagram within which they operate can be viewed as the physical embodiment of the intervening variable, hunger." Stimulation of neurons expressing AgRP can induce robust feeding behavior in mice that will trigger: increased food consumption, increased willingness to work for food, and increased investigation of food odors. Despite this, AgRP neurons are rapidly inhibited upon food presentation and the onset of eating. One mechanism which may account for this discrepancy is the fact that AgRP neurons signal with Neuropeptide Y in order to allow for sustained feeding behavior that outlasts the activation of the neurons. AgRP neurons are also sensitive to satiety and hunger hormonal signals. One is an appetite stimulant, ghrelin which makes AgRP neurons more excitable through interactions with specialized ghrelin receptors. Another is a satiety signal, leptin, which modulates AgRP activity through inwardly rectifying potassium channels, which alter the excitability of the neurons. Leptin can also decrease the ability of AgRP neurons to carry out other physiological functions, such as triggering Long Term Potentiation of adjacent neurons. Although AgRP neurons can drive many different phases of feeding behavior, separate AgRP neurons project to different areas of the brain, demonstrating a parallel organizational structure. This is evidenced by different projections of AgRP neurons to various areas of the brain driving different food related behaviors; for example, certain projections will promote increased food consumption, but not increased food odor investigation.