Введение
Редкая форма эпилепсии с детским началом.
Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) – это сложный, редкий и тяжелый синдром эпилепсии с детским началом. Он характеризуется множественными и одновременно возникающими типами приступов, включая тонические приступы, когнитивные нарушения и замедленные спайк-волны на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), которые являются крайне аномальными. Обычно он проявляется у детей в возрасте 3–5 лет и в большинстве случаев сохраняется во взрослом возрасте с незначительными изменениями в электроклиническом фенотипе. СЛГ ассоциирован с перинатальными повреждениями, врожденными инфекциями, пороками развития мозга, опухолями мозга, генетическими заболеваниями, такими как туберозный склероз, и многочисленными генными мутациями. Иногда СЛГ развивается после синдрома инфантильных спазмов (ранее известного как синдром Веста). Прогноз при СЛГ характеризуется 5% смертностью в детском возрасте и сохранением приступов во взрослом возрасте (приступы сохраняются как минимум у 90% взрослых с СЛГ). Синдром получил название в честь неврологов Уильяма Г. Леннокса (Бостон, США) и Анри Гасто (Марсель, Франция), которые независимо друг от друга описали это состояние. Международный день осведомленности о синдроме Леннокса-Гасто отмечается 1 ноября.
Признаки и симптомы
Симптомы варьируются и прогрессируют с возрастом и характеризуются триадой, включающей тонические приступы, когнитивную дисфункцию и изменения на ЭЭГ. Триада может полностью проявиться через 1–2 года после первого эпизода судорог. Тонические приступы – наиболее распространенные и наблюдаются почти у всех пациентов с ЛГС. Они возникают преимущественно во время фазы медленного сна (в 90% случаев). Изначально они длятся не более минуты и провоцируются сном. Клиническая картина может быть неявной. Часто они проявляются в виде тонического открытия век, сопровождающегося изменениями дыхания, расширением зрачков, недержанием мочи, учащенным сердцебиением и покраснением кожи. Неконвульсивный эпилептический статус развивается примерно у 50% пациентов с ЛГС. Приступы могут вызывать внезапные падения, часто приводящие к травмам. Эти "приступы с падением" обычно являются первым признаком ЛГС. Приступы характеризуются единичным генерализованным миоклоническим подергиванием, предшествующим тоническому сокращению мышц туловища.
Результаты ЭЭГ
Результаты, которые убедительно свидетельствуют о LGS, включают аномальные, устойчивые медленные спайк-волновые комплексы (< 3 герца [Гц]) на ЭЭГ в состоянии бодрствования. Эти комплексы обычно состоят из спайка (длительностью менее 70 миллисекунд) или острого волны (70–200 миллисекунд), за которым следует сначала глубокий положительный провал, а затем отрицательная волна (350–400 миллисекунд). Не каждая волна обязательно предшествует спайком. Серии спайк-волновых комплексов нарастают и убывают без четкого начала и окончания. Медленные спайк-волновые комплексы могут возникать во время приступов, между приступами или даже при отсутствии каких-либо видимых клинических изменений. Это позволяет отличить LGS от паттерна продолжительных 3-герцевых спайк-волновых разрядов.
Причины
Патофизиология синдрома ЛГС в основном неизвестна, однако некоторые данные указывают на корковую гиперекситабельность, возникающую в критические периоды развития мозга. Хорошо изучены причины ранних судорог, и у всех пациентов с ЛГС они являются вторичными по отношению к судорожной этиологии. Существуют два типа этиологии ЛГС: идиопатическая и вторичная. Причина идиопатического подтипа неизвестна. Вторичный подтип возникает, когда причиной является идентифицируемая основная патология, которую можно обнаружить при МРТ-сканировании. Наиболее распространенным типом ЛГС (70–78%) является вторичный. Консорциум исследования Epi4K (2013) выявил de novo мутации как минимум у 15% когорты из 165 пациентов с ЛГС и инфантильными спазмами с использованием полноэкзомного секвенирования. Исследование 2013 года показало высокую частоту редких вариаций числа копий (CNV) у взрослых пациентов с ЛГС или эпилепсией, подобной ЛГС. Мутации в гене IQSEC2 были ассоциированы с этим синдромом. Этот ген расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22). Хотя мы многое знаем о причинах ранних судорог, нам неизвестно, почему у некоторых детей судороги прогрессируют до ЛГС.
Диагноз
Диагноз LGS следует заподозрить у детей младше 8 лет с приступами различных типов, которые не поддаются лечению противосудорожными препаратами. Из-за высокого риска необратимого повреждения мозга на ранних стадиях синдрома (особенно у младенцев и маленьких детей) ранняя диагностика имеет решающее значение. Никто не рождается с LGS, он развивается со временем, поэтому для появления всех диагностических критериев может потребоваться 1–2 года после первого приступа. Поэтому LGS следует рассматривать, если присутствуют признаки и симптомы, указывающие на заболевание, даже при отсутствии полной триады. Для подтверждения диагноза проводится ЭЭГ в состоянии бодрствования и сна, а также магнитно-резонансная томография (МРТ). МРТ используется для выявления очаговых поражений мозга. Диагноз LGS также следует рассматривать у взрослых, у которых заболевание началось в детстве, при неконтролируемых приступах и интеллектуальной недостаточности.
Лечение
Существует несколько вариантов лечения, включая медикаменты, хирургическое вмешательство и диету.
Лекарства
У большинства пациентов с LGS лечение не приводит к прекращению рецидивов приступов. Целью лечения является максимальное снижение частоты и тяжести приступов. Исследований, использующих только один препарат, не существует. Ламотригин и руфинамид, применяемые в качестве дополнительной терапии, весьма эффективны в уменьшении общего числа приступов, но не останавливают их полностью. Лечение LGS претерпело изменения с течением времени. Различные методы лечения показали определенную степень эффективности. В 1997–1999 годах ламотригин был признан эффективным и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Министерством здравоохранения Канады. В 1999 году исследования топирамата показали, что он снижает частоту приступов более чем на 50%. Фелбамат используется как крайняя мера, когда все остальные методы лечения неэффективны, и было установлено, что он превосходит плацебо в контроле парциальных приступов, резистентных к лечению, и атонических приступов. Однако известно, что он может вызывать апластическую анемию и токсичность для печени.
Диета
Кетогенная диета – это диета, вызывающая кетоз, состояние, при котором в организме повышается уровень кетонов. Соблюдение и поддержание строгой диеты может быть затруднительным для некоторых семей. Кратковременная кетогенная диета может быть связана с несущественным снижением частоты судорог, о котором сообщают родители, у детей с LGS. Исследование серии клинических случаев показало снижение частоты судорог на 50% почти у половины детей с LGS после года кетогенной диеты. Однако надежность данного исследования вызывает сомнения, поскольку оно основано на отчетах, а не на научном анализе клинических результатов, как, например, в рандомизированном контролируемом исследовании.
Прогноз
Уровень смертности варьируется от 3% до 7% при среднем периоде наблюдения от 8,5 до 9,7 лет. Смерть часто связана с несчастными случаями.
Эпидемиология
LGS выявляется примерно у 4% детей с эпилепсией и встречается чаще у мальчиков, чем у девочек. У детей могут отсутствовать неврологические проблемы до постановки диагноза, либо наблюдаться другие формы эпилепсии. Синдром Веста диагностируется у 20% пациентов до того, как он трансформируется в LGS, обычно в возрасте около 2 лет.
Финляндия
Согласно ретроспективному исследованию, проведенному в 1997 году среди населения столичного региона Хельсинки и провинции Уусимаа, годовой уровень заболеваемости синдромом Леннокс-Гасто составил 2 случая на 100 000 человек (0,002%) в период с 1975 по 1985 год.
Соединенные Штаты
По оценкам, в 1997 году 0,026% всех детей в районе Большой Атланты, штат Джорджия, страдали синдромом Леннокса-Гасто, который определялся как "возникновение нескольких типов приступов до 11 лет, при этом хотя бы один тип приступов вызывал падения, а на ЭЭГ наблюдались медленные спайк-волновые комплексы (<2,5 Гц)". Исследование пришло к выводу, что синдром Леннокса-Гасто составляет 4% всех случаев эпилепсии у детей.
Исследования
Вигабатрин, по данным Фёхта и соавторов, оказался эффективным дополнением к терапии у пациентов, у которых судороги недостаточно контролировались вальпроатом. Из 20 детей только у 1 наблюдался серьезный побочный эффект (дискинезия). Зонизамид продемонстрировал обнадеживающие результаты в обзоре контролируемых и неконтролируемых исследований, проведенных в Японии. Однако, согласно опросу врачей, проведенному в декабре 2004 года, улучшение на зонизамиде наблюдалось лишь у 28% пациентов с синдромом Леннокса-Гасто и синдромом Уэста. Сотикластат – это исследуемый противосудорожный препарат, который хорошо переносился и снижал частоту приступов в клиническом исследовании фазы 2 для лечения синдрома Леннокса-Гасто и начал клинические испытания фазы 3 в 2022 году.