Введение
Терминальное рецессивное генетическое заболевание.
Lafora disease (LD) was described by the Spanish neuropathologist Gonzalo Rodríguez Lafora (1886–1971) in 1911, while directing the Neuropathology Section at the Government Hospital for Mental Insane (current NIH, US). Lafora disease is rare, meaning it is very rare in children, adolescents and adults worldwide. However, it has a higher incidence among children and adolescents with ancestry from regions where consanguineous relationships are common, namely the Mediterranean (North Africa, Southern Europe), the Middle East, India, and Pakistan. Most patients with this disease do not live past the age of twenty five, and it often leads to death within ten years of symptoms appearing. Late onset symptoms of this disease can begin at any age depending on the genes affected. At present, there is no cure for this disease, but there are ways to deal with symptoms through treatments and medications. There are five patient organizations worldwide that share resources and support the Lafora patient community.
Болезнь Лафоры (LD) была описана испанским нейропатологом Гонсало Родригесом Лафорой (1886–1971) в 1911 году, когда он возглавлял отделение нейропатологии в государственной больнице для душевнобольных (ныне NIH, США). Болезнь Лафоры – редкое заболевание, то есть встречается крайне редко у детей, подростков и взрослых во всем мире. Однако частота ее возникновения выше среди детей и подростков, чьи предки родом из регионов, где распространены брачные союзы между родственниками, в частности, из Средиземноморья (Северная Африка, Южная Европа), Ближнего Востока, Индии и Пакистана. Большинство пациентов с этим заболеванием не доживают до двадцати пяти лет, и часто смерть наступает в течение десяти лет после появления симптомов. Поздние проявления заболевания могут начаться в любом возрасте, в зависимости от затронутых генов. В настоящее время лекарства от этого заболевания не существует, но существуют способы облегчения симптомов с помощью лечения и медикаментов. В мире действует пять организаций пациентов, которые обмениваются ресурсами и поддерживают сообщество больных болезнью Лафоры.
Lafora disease (LD) was described by the Spanish neuropathologist Gonzalo Rodríguez Lafora (1886–1971) in 1911, while directing the Neuropathology Section at the Government Hospital for Mental Insane (current NIH, US). Lafora disease is rare, meaning it is very rare in children, adolescents and adults worldwide. However, it has a higher incidence among children and adolescents with ancestry from regions where consanguineous relationships are common, namely the Mediterranean (North Africa, Southern Europe), the Middle East, India, and Pakistan. Most patients with this disease do not live past the age of twenty five, and it often leads to death within ten years of symptoms appearing. Late onset symptoms of this disease can begin at any age depending on the genes affected. At present, there is no cure for this disease, but there are ways to deal with symptoms through treatments and medications. There are five patient organizations worldwide that share resources and support the Lafora patient community.
Признаки и симптомы
Симптомы болезни Лафоры начинают развиваться в раннем подростковом возрасте, и со временем симптомы прогрессируют. До этого периода, как правило, не наблюдается никаких признаков заболевания, хотя в редких случаях болезнь может проявляться в виде трудностей в обучении примерно в пятилетнем возрасте. В исключительно редких случаях симптомы могут не проявиться вовсе до третьего десятилетия жизни, однако в этих случаях прогрессирование заболевания происходит медленнее, чем при типичной болезни Лафоры. Наиболее характерной особенностью болезни Лафоры являются судороги, которые чаще всего регистрируются как затылочные и миоклонические, но также встречаются генерализованные тонико-клонические приступы, атипичные приступы отсутствия, атонические и сложные парциальные приступы. Другими распространенными симптомами, сопровождающими судороги, являются падения, атаксия, временная слепота, зрительные галлюцинации и быстро прогрессирующая деменция. По мере развития болезни у пораженных людей происходят изменения в мозге, вызывающие спутанность сознания, затруднения речи, депрессию, снижение интеллектуальных способностей, нарушение суждений и ухудшение памяти.
Генетика
Болезнь Лафоры – аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями, приводящими к потере функции в гене гликоген-фосфатазы лафорина (EPM2A) или гене E3-убиквитин-лигазы малина (NHLRC1). Эти мутации в любом из этих двух генов приводят к образованию полиглюкозана или лафора-тел в цитоплазме сердца, печени, мышц и кожи. При мутации лафорина гликоген становится гиперфосфорилированным; это подтверждено на мышах с нокаутом гена лафорина. Исследования также показывают, что повышенная активность гликоген-синтазы, ключевого фермента в синтезе гликогена, может приводить к образованию полиглюкозанов, и ее можно подавлять фосфорилированием различных аминокислотных остатков множеством молекул, включая GSK 3beta, протеинфосфатазу 1 и малин. Поскольку дефектные молекулы ферментов участвуют в производстве этих молекул (GSK 3beta, PP1 и малина), чрезмерная активность гликоген-синтазы возникает в сочетании с мутациями в лафорине, который фосфорилирует избыток образующегося гликогена, делая его нерастворимым. Ключевым недостающим компонентом является убиквитин. Он не способен расщеплять избыточное количество нерастворимых лафора-тел. Поскольку мутации возникают в малине, E3-убиквитин-лигазе, это напрямую препятствует деградации лафорина, в результате чего лафорин не подвергается деградации. В этом случае лафорин гиперфосфорилируется.
Корпусы Лафоры
Болезнь Лафоры характеризуется наличием включений, называемых телами Лафоры, в цитоплазме клеток. Тела Лафоры представляют собой агрегаты полиглюкозанов или аномально сформированных молекул гликогена. У пациентов с болезнью Лафоры гликоген имеет аномальную длину цепей, что делает его нерастворимым, приводит к накоплению и оказывает нейротоксическое действие. Для растворимости гликогена необходимы короткие цепи и высокая частота точек ветвления, но это не наблюдается у гликогена пациентов с болезнью Лафоры. У пациентов с ЛД гликоген имеет более длинные цепи с кластерным расположением точек ветвления, формирующих кристаллические области двойных спиралей, что затрудняет его прохождение через гематоэнцефалический барьер.
Лечение
Лечение болезни Лафоры отсутствует, и сводится к контролю судорог с помощью противоэпилептических и противосудорожных препаратов. Лечение обычно строится на основе конкретных симптомов пациента и степени их выраженности. Примеры препаратов включают вальпроат, леветирацетам, топирамат, бензодиазепины или перампанел. Несмотря на то, что симптомы и судороги можно контролировать в течение длительного времени с помощью противоэпилептических средств, симптомы будут прогрессировать, и пациенты потеряют способность к повседневной деятельности, что приводит к средней продолжительности жизни около 10 лет после появления симптомов. Недавние исследования изучают, может ли ингибирование синтеза гликогена путем ограничения потребления глюкозы потенциально остановить образование тел Лафоры в нейронах мышей с дефицитом лафорина, одновременно снижая частоту возникновения судорог. Исследователи из США, Канады и Европы создали инициативу по лечению эпилепсии Лафоры при поддержке Национальных институтов здоровья. Цель группы – прервать процесс, посредством которого мутации в генах лафорина и малина нарушают нормальный метаболизм углеводов у мышей.
Организации пациентов
Есть организации пациентов в Соединенных Штатах (Chelsea's Hope), Италии (Tempo Zero и A. I. L. A.), Франции (France Lafora) и Испании (AEVEL). Chelsea’s Hope началась осенью 2007 года как веб-сайт, созданный для того, чтобы поделиться историей Челси Гербер с семьей и друзьями. По мере того, как семья Гербер связывалась с другими людьми, затронутыми болезнью Лафоры, они основали организацию по защите прав пациентов в сентябре 2009 года. Chelsea’s Hope Lafora Children Research Fund является некоммерческой организацией по версии IRS 501(c)3, EIN: 27 1008382. Миссия Chelsea’s Hope – улучшить жизнь людей, страдающих от болезни Лафоры, и способствовать ускорению разработки методов лечения. В 2016 году, незадолго до смерти Челси, её мать Линда записала видео, показывающее один день из их жизни. От миоклонуса до замены зонда для питания, зрители могут узнать, что значит жить с болезнью Лафоры.