Введение
Химическое соединение
Метоксален (или ксантоксин), продаваемый под торговой маркой Oxsoralen и другими, – это лекарственное средство, используемое для лечения псориаза, экземы, витилиго и некоторых кожных лимфом в сочетании с воздействием ультрафиолетового (UVA) света от ламп или солнечного света. Метоксален изменяет способ восприятия кожными клетками UVA-излучения, что, как считается, способствует улучшению состояния при заболевании. Изначально уровни индивидуальной экспозиции ПУВА определялись с использованием шкалы Фицпатрика. Эта шкала была разработана после того, как у пациентов наблюдались симптомы фототоксичности после перорального приема метоксалена с последующей ПУВА-терапией. С химической точки зрения метоксален относится к классу органических природных молекул, известных как фуранокумарины. Они состоят из кумарина, конденсированного с фураном. Его также можно вводить инъекционно и применять местно.
Природные источники
В 1947 году метоксален был выделен (под названием "аммоидин") из растения Ammi majus, дудника лекарственного. В 1970 году Нильсен извлек 8 метоксипсораленов из четырех видов рода Heracleum семейства зонтичных Apiaceae, включая Heracleum mantegazzianum и Heracleum sphondylium. Дополнительно 32 вида рода Heracleum содержали 5 метоксипсораленов (бергаптен) или другие фуранокумарины.
Биосинтез
Биосинтетический путь представляет собой сочетание шикиматного пути, который приводит к образованию умбеллиферона, и мевалонатного пути.
Синтез амбеллиферона
Умбеллиферон является фенилпропаноидом и, как таковой, синтезируется из L-фенилаланина, который, в свою очередь, образуется посредством шикиматного пути. Фенилаланин расщепляется до коричной кислоты, за которым следует гидроксилирование циннамат-4-гидроксилазой с образованием 4-кумаровой кислоты. 4-Кумаровая кислота снова гидроксилируется циннамат/кумарат-2-гидроксилазой с образованием 2,4-дигидроксикоричной кислоты (умбелловой кислоты), после чего происходит поворот связи ненасыщенной связи, смежной с карбоксильной группой. Наконец, внутримолекулярная атака гидроксильной группы C2' на карбоксильную группу замыкает кольцо и формирует лактон умбеллиферон.
Синтез метоксалена
Затем биосинтетический путь продолжается активацией диметилаллилпирофосфата (DMAPP), образующегося в мевалонатном пути, с образованием карбокатиона посредством отщепления дифосфатов. После активации фермент эмбеллиферон-6-пренилтрансфераза катализирует C-алкилирование между DMAPP и эмбеллифероном в активированной позиции, орто к фенолу, что приводит к образованию деметилсуберозина. Далее следует гидроксилирование, катализируемое ферментом мармезинсинтазой, с образованием мармезина. Другое гидроксилирование катализируется псораленсинтазой с образованием псоралена. Третье гидроксилирование ферментом псорален-8-монооксигеназой дает ксантоксоль, за которым следует метилирование посредством фермента ксантоксоль-O-метилтрансферазы и S-аденозилметионина, приводящее к образованию метоксалена.
Риски и побочные эффекты
Пациенты с повышенным кровяным давлением или в анамнезе которых есть заболевания печени, подвержены риску воспаления и необратимого повреждения как печени, так и кожи. Глаза необходимо защищать от УФА-излучения. К побочным эффектам относятся тошнота, головная боль, головокружение и, в редких случаях, бессонница. Метоксален также классифицирован как канцероген 1 группы IARC (известно, что он вызывает рак), однако канцерогенным он становится только при взаимодействии со светом УФА-излучения.
Общество и культура
Автор Джон Говард Гриффин (1920–1980) использовал химическое вещество, чтобы потемнеть и исследовать расовую сегрегацию на юге США. Он написал книгу «Черный, как я» (1961) о своём опыте.