Андрогенный рецептор: структура, функции и роль в организме человека.

Введение

Андрогенный рецептор (АР), также известный как NR3C4 (ядерный рецептор подсемейства 3, группа C, член 4), – это тип ядерного рецептора, который активируется при связывании любого из андрогенных гормонов, включая тестостерон и дигидротестостерон, в цитоплазме и последующем перемещении в ядро. Андрогенный рецептор наиболее тесно связан с рецептором прогестерона, и прогестины в высоких дозах могут блокировать андрогенный рецептор. Основная функция андрогенного рецептора заключается в роли ДНК-связывающего транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию генов; однако андрогенный рецептор выполняет и другие функции. Гены, регулируемые андрогенами, критически важны для развития и поддержания мужского полового фенотипа.

Влияние на развитие

В некоторых типах клеток тестостерон взаимодействует непосредственно с андрогенными рецепторами, тогда как в других тестостерон преобразуется 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон – еще более мощный агонист для активации андрогенных рецепторов. Тестостерон, по-видимому, является основным гормоном, активирующим андрогенные рецепторы в вольфовом протоке, в то время как дигидротестостерон является основным андрогенным гормоном в урогенитальном синусе, урогенитальном бугорке и волосяных фолликулах. Таким образом, тестостерон в основном отвечает за развитие первичных половых признаков у мужчин, а дигидротестостерон – за вторичные половые признаки. Андрогены вызывают медленное созревание костей, но большая часть эффекта созревания обусловлена эстрогеном, образующимся в результате ароматизации андрогенов. Подростки, использующие стероиды, могут обнаружить, что их рост был заторможен из-за избытка андрогенов и/или эстрогенов. Люди с недостаточным количеством половых гормонов могут быть невысокими в период полового созревания, но в конечном итоге вырастают выше во взрослом возрасте, как при синдроме нечувствительности к андрогенам или синдроме нечувствительности к эстрогенам. Исследования на нокаутных мышах показали, что андрогенный рецептор необходим для нормальной фертильности самок, обеспечивая развитие и полноценную функциональность фолликулов яичников и овуляцию, действуя как через внутрияичниковые, так и через нейроэндокринные механизмы.

Сохранение целостности мужского скелета

Через андрогенный рецептор андрогены играют ключевую роль в поддержании прочности мужского скелета. Регулирование этой прочности посредством сигнализации андрогенного рецептора (АР) связано как с остеобластами, так и с остеоцитами.

Роль у женщин

АР играет роль в регуляции женских сексуальных, соматических и поведенческих функций. Экспериментальные данные, полученные на самках мышей с нокаутом по гену AR, свидетельствуют о том, что стимуляция роста сердца, гипертрофия почек, рост кортикальной кости и регуляция трабекулярной структуры кости являются результатом ДНК-зависимых действий АР у самок. Кроме того, понимание женских андрогенных рецепторов важно в контексте нескольких генетических заболеваний, включая синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). Полная (CAIS) и частичная (PAIS) формы этого синдрома возникают вследствие мутаций в генах, кодирующих АР. Эти мутации приводят к инактивации АР из-за придания устойчивости к циркулирующему тестостерону, и на сегодняшний день описано более 400 различных мутаций АР.

Геном

Основным механизмом действия андрогенных рецепторов является прямое регулирование транскрипции генов. Андрогены (также называемые андрогенными гормонами), такие как тестостерон или дигидротестостерон, оказывают свое основное действие посредством связывания с андрогенным рецептором в цитозоле. После связывания с андрогеном рецептор транслоцируется в ядро, что в конечном итоге приводит к транскрипционной регуляции ряда генов через андроген-чувствительные элементы. Этот механизм ответа на андрогены наиболее известен и хорошо изучен в контексте половой дифференциации у мужчин и периода полового созревания, но играет роль в различных типах тканей и процессах. При связывании с андрогенами андрогенный рецептор диссоциирует от вспомогательных белков, перемещается в ядро, димеризуется и затем стимулирует транскрипцию андроген-чувствительных генов. Связывание андрогена с андрогенным рецептором вызывает конформационные изменения в рецепторе, которые, в свою очередь, приводят к диссоциации белков теплового шока, транспорту из цитозоля в ядро клетки и димеризации. Димер андрогенного рецептора связывается со специфической последовательностью ДНК, известной как гормональный элемент ответа, где он формирует макромолекулярные белковые конденсаты, которые могут способствовать быстрой регуляции генов за счет локальной высокой концентрации белка в сочетании с другими корегуляторами. Андрогенные рецепторы взаимодействуют с другими белками в ядре, что приводит к увеличению или уменьшению экспрессии специфических генов. Увеличение или активация транскрипции приводит к повышенному синтезу мРНК, которая, в свою очередь, транслируется рибосомами для производства специфических белков. Одним из известных генов-мишеней активации андрогенных рецепторов является рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF 1R). Таким образом, изменение уровней определенных белков в клетках – один из способов, с помощью которого андрогенные рецепторы контролируют клеточное поведение. Одна из функций андрогенного рецептора, не зависящая от прямого связывания с его целевой последовательностью ДНК, облегчается путем рекрутирования через другие белки, связывающие ДНК. Одним из примеров является фактор ответа сыворотки, белок, который активирует несколько генов, вызывающих рост мышц. Андрогенный рецептор подвергается посттрансляционной модификации посредством ацетилирования, что напрямую способствует AR-опосредованной трансактивации, апоптозу и контактно-независимому росту клеток рака предстательной железы. Ацетилирование AR индуцируется андрогенами и определяет его рекрутирование в хроматин. Участок ацетилирования AR является ключевой мишенью NAD-зависимых и TSA-зависимых гистондезацетилаз.

The primary mechanism of action for androgen receptors is direct regulation of gene transcription. Androgens (also called androgenic hormones), such as testosterone or dihydrotestosterone, are understood to exert their primary effects through binding to an androgen receptor in the cytosol. The receptor is translocated to the nucleus upon androgen binding and ultimately results in the transcriptional regulation of a number of genes via androgen responsive elements. This androgen response mechanism is perhaps best known and characterized in the context of male sexual differentiation and puberty, but plays a role in a variety of tissue types and processes. Upon binding to androgens, the androgen receptor dissociates from accessory proteins, translocates into the nucleus, dimerizes, and then stimulates transcription of androgen responsive genes. The binding of an androgen to the androgen receptor results in a conformational change in the receptor that, in turn, causes dissociation of heat shock proteins, transport from the cytosol into the cell nucleus, and dimerization. The androgen receptor dimer binds to a specific sequence of DNA known as a hormone response element, where it forms macromolacular protein condensates that might facilitate rapid gene regulation as consequence of local high protein concentrations together with other coregulators. Androgen receptors interact with other proteins in the nucleus, resulting in up or down regulation of specific gene transcription. Up regulation or activation of transcription results in increased synthesis of messenger RNA, which, in turn, is translated by ribosomes to produce specific proteins. One of the known target genes of androgen receptor activation is the insulin like growth factor 1 receptor (IGF 1R). Thus, changes in levels of specific proteins in cells is one way that androgen receptors control cell behavior. One function of androgen receptor that is independent of direct binding to its target DNA sequence is facilitated by recruitment via other DNA binding proteins. One example is serum response factor, a protein that activates several genes that cause muscle growth. Androgen receptor is modified by post translational modification through acetylation, which directly promotes AR mediated transactivation, apoptosis and contact independent growth of prostate cancer cells. AR acetylation is induced by androgens and determines recruitment into chromatin. The AR acetylation site is a key target of NAD dependent and TSA dependent histone deacetylases

Негеномные

Совсем недавно было показано, что андрогенные рецепторы обладают вторым механизмом действия. Как было также установлено для других рецепторов стероидных гормонов, таких как эстрогеновые рецепторы, андрогенные рецепторы могут оказывать действие, не зависящее от их взаимодействия с ДНК. Андрогенные рецепторы взаимодействуют с определенными белками передачи сигналов в цитоплазме. Связывание андрогенов с цитоплазматическими андрогенными рецепторами может вызывать быстрые изменения в клеточной функции, независимые от изменений в транскрипции генов, например, изменения в транспорте ионов. Регулирование путей передачи сигналов цитоплазматическими андрогенными рецепторами может косвенно приводить к изменениям в транскрипции генов, например, посредством фосфорилирования других факторов транскрипции.

Ген

У человека рецептор андрогенов кодируется геном AR, расположенным на X-хромосоме в области Xq11–12.

Недостачи

Было обнаружено по меньшей мере 165 мутаций в этом гене, вызывающих заболевания. Синдром нечувствительности к андрогенам, ранее известный как феминизация яичек, вызван мутацией гена рецептора андрогенов на Х-хромосоме (локус: Xq11–Xq12). Андрогенный рецептор, по-видимому, влияет на физиологию нейронов и является дефектным при болезни Кеннеди. Кроме того, точечные мутации и тринуклеотидные повторы полиморфизмов связаны с рядом других расстройств.

CAG повторяет

Ген АР содержит CAG-повторы, влияющие на функцию рецептора, при этом меньшее число повторов приводит к увеличению чувствительности рецептора к циркулирующим андрогенам, а большее – к снижению чувствительности. Исследования показали, что существует расовая вариабельность в количестве CAG-повторов: у афроамериканцев их меньше, чем у нелатиноамериканских белых американцев.

Варианты сцепления

AR V7 — это вариант сплайсинга андрогенного рецептора, который можно обнаружить в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с метастатическим раком предстательной железы и который предсказывает устойчивость к некоторым препаратам.