ДГЭА: гормон и его свойства

Введение

DHEA как гормон

Chembox

| IUPACName = 3β-Гидроксиандрост-5-ен-17-он
| SystematicName = (3aS,3bR,7S,9aR,9bS,11aS)-7-Гидрокси-9a,11a-диметил-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-тетрадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-1-он
| OtherNames = Андростенолон; Прастерон; Андрост-5-ен-3β-ол-17-он; 5,6-Дигидроэпиандростерон; Дегидроизоэпиандростерон
| Watchedfields = changed
| verifiedrevid = 443682301

| Section1 =
| Section2 =
| Section3 =
| Section6 = Chembox Pharmacology
| ATCvet = yes
| ATCCode prefix = A14
| ATCCode suffix = AA07
| ATC Supplemental = (в комбинации с эстрогеном)
| AdminRoutes = Перорально, вагинально (в виде инсерта), внутримышечно (в виде прастерона энантата), инъекционно (в виде прастерона натрия сульфата)
| Bioavail = 50%
| Excretion = Моча
| HalfLife = ДГЭА (дегидроэпиандростерон): 25 минут; ДГЭА-С (дегидроэпиандростерон сульфат): 11 часов. Это один из наиболее распространенных циркулирующих стероидов у человека. ДГЭА вырабатывается в надпочечниках, половых железах и мозге. Он функционирует как метаболический промежуточный продукт в биосинтезе андрогенных и эстрогенных половых стероидов как в половых железах, так и в различных других тканях. Однако ДГЭА также обладает различными потенциальными биологическими эффектами, связываясь с множеством ядерных и клеточных поверхностных рецепторов и действуя как нейростероид и модулятор рецепторов нейротрофических факторов. В Соединенных Штатах ДГЭА продается как безрецептурная добавка и лекарственное средство под названием прастерон.

Как андроген

ДГЭА и другие андрогены надпочечников, такие как андростендион, несмотря на относительно слабую андрогенную активность, обуславливают андрогенные эффекты адренархе, включая раннее появление лобковых и подмышечных волос, запах тела, характерный для взрослого человека, повышенную жирность кожи и волос, а также легкие формы акне. ДГЭА усиливает свое действие местно, преобразуясь в тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) в коже и волосяных фолликулах.

Как эстроген

DHEA - это слабый эстроген.

Андрогенные рецепторы

Хотя DHEA функционирует как эндогенный предшественник более мощных андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), было установлено, что он сам по себе обладает определенной степенью андрогенной активности, выступая в качестве слабого частичного агониста андрогенного рецептора (АР) с низкой аффинностью (Ki = 1 мкМ). Однако его внутренняя активность в отношении рецептора весьма слаба, и вследствие этого, конкурируя за связывание с полными агонистами, такими как тестостерон, он может проявлять свойства антагониста, в зависимости от концентрации циркулирующего тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ), и, таким образом, действовать как антиандроген. Тем не менее, его аффинность к рецептору очень низкая, и по этой причине маловероятно, что он будет иметь существенное значение в обычных условиях.

Эстрогенные рецепторы

Помимо сродства к андрогенному рецептору, было обнаружено, что ДГЭА связывается (и активирует) эстрогеновые рецепторы ERα и ERβ со значениями Ki 1,1 мкМ и 0,5 мкМ соответственно, а также значениями EC50 >1 мкМ и 200 нМ соответственно. Хотя было установлено, что ДГЭА является частичным агонистом ERα с максимальной эффективностью 30–70%, концентрации, необходимые для такой степени активации, делают маловероятным, что активность ДГЭА в отношении этого рецептора имеет физиологическое значение. Однако примечательно, что ДГЭА действует как полный агонист ERβ, вызывая максимальный ответ, аналогичный или даже незначительно превышающий таковой у эстрадиола, а его концентрации в кровотоке и местных тканях организма человека достаточно высоки для активации рецептора в той же степени, что и при циркулирующих уровнях эстрадиола, несколько превышающих их максимальные, неовуляторные концентрации. Более того, при совместном применении с эстрадиолом, в концентрациях, эквивалентных их физиологическим уровням, общая активация ERβ удваивалась. Помимо андрогенных и эстрогеновых рецепторов, к другим ядерным рецепторам, на которые воздействует ДГЭА, относятся PPARα, PXR и CAR. Помимо прямых взаимодействий, считается, что ДГЭА регулирует ряд других белков посредством косвенных геномных механизмов, включая ферменты CYP2C11 и 11β-HSD1 – последний из которых необходим для биосинтеза глюкокортикоидов, таких как кортизол, и предположительно участвует в антиглюкокортикоидных эффектах ДГЭА – и белок-переносчик IGFBP1.

Нейротрансмиттерные рецепторы

Было обнаружено, что ДГЭА непосредственно воздействует на несколько рецепторов нейротрансмиттеров, включая положительную аллостерическую модуляцию NMDA-рецептора, отрицательную аллостерическую модуляцию GABAA-рецептора и агонистическое действие на σ1-рецептор. В дальнейшем было установлено, что ДГЭА также связывается с TrkB и TrkC с высокой аффинностью, однако активирует только TrkC, но не TrkB. ДГЭА и ДГЭА-сульфат связываются с этими рецепторами с аффинностью в низком наномолярном диапазоне (около 5 нМ), что, тем не менее, примерно на два порядка ниже, чем у высокопотентных полипептидных нейротрофинов, таких как NGF (0,01–0,1 нМ). Последующие исследования предположили, что ДГЭА и/или ДГЭА-сульфат могут фактически являться филогенетически древними "происходящими" лигандами нейротрофиновых рецепторов, возникшими на ранних этапах эволюции нервной системы.

Ингибитор G6PDH

DHEA является неконкурентным ингибитором (Ki = 17 мкМ; IC50 = 18,7 мкМ) и способен снижать уровни и уменьшать образование свободных радикалов, зависимое от NADPH. Предполагается, что этот механизм может быть ответственен за значительную часть противовоспалительного, антигиперпластического, химиопрофилактического, антигиперлипидемического, антидиабетического и антиожиретельного, а также некоторых иммуномодулирующих эффектов DHEA (что подтверждается определенными экспериментальными данными). Однако также отмечается, что ингибирование активности G6PDH DHEA in vivo не было обнаружено, и для ингибирования G6PDH in vitro требуются очень высокие концентрации DHEA, что ставит под сомнение возможную роль ингибирования G6PDH в эффектах DHEA.

Разное

Было обнаружено, что ДГЭА конкурентно ингибирует TRPV1.

Биосинтез

DHEA вырабатывается в сетчатой зоне коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (ACTH) и половыми железами под контролем гормона, высвобождающего гонадотропины (GnRH). Он также вырабатывается в головном мозге. DHEA синтезируется из холестерина посредством ферментов, расщепляющих боковую цепь холестерина (CYP11A1; P450scc) и 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), при этом прегненолон и 17α-гидроксипрегненолон являются промежуточными продуктами. Основной источник DHEA – кора надпочечников, при этом лишь около 10% секретируется половыми железами. Примерно 50–70% циркулирующего DHEA образуется в результате десульфатации DHEA-S в периферических тканях. Ограничение калорий также было показано как способ увеличения уровня DHEA у приматов. Некоторые предполагают, что повышение уровня эндогенного DHEA, вызванное ограничением калорий, частично объясняет увеличение продолжительности жизни, связанное с ограничением калорий.

Распространение

В кровообращении ДГЭА преимущественно связан с альбумином, при этом небольшая часть связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). Небольшое количество DГЭА, не связанное с альбумином или SHBG, остается несвязанным и свободным в кровотоке. Это происходит естественным образом в коре надпочечников, а также при метаболизме первого прохождения в печени и кишечнике при пероральном применении экзогенного ДГЭА. DHEA S, в свою очередь, может быть преобразован обратно в DГЭА в периферических тканях посредством стероидной сульфатазы (STS). Период полувыведения DГЭА короткий – всего 15–30 минут. В отличие от этого, период полувыведения DHEA S значительно больше и составляет 7–10 часов.

Беременность

Во время беременности DHEA-S метаболизируется в печени плода до сульфатов 16α-гидрокси-DHEA и 15α-гидрокси-DHEA, являясь промежуточными продуктами в синтезе эстриола и эстетрола соответственно.

Измерение

Поскольку почти весь ДГЭА синтезируется в надпочечниках, определение уровня ДГЭА-сульфата/ДГЭА в крови полезно для выявления повышенной активности надпочечников, наблюдаемой при раке надпочечников или гиперплазии, включая определенные формы врожденной гиперплазии надпочечников. У женщин с синдромом поликистозных яичников обычно отмечается повышенный уровень ДГЭА-сульфата.

Химия

ДГЭА, также известный как androst 5 en 3β ol 17 one, является естественным андростановым стероидом и 17-кетостероидом. Он тесно связан по структуре с андростендиолом (андрост 5-ен-3β,17β-диолом), андростендионом (андрост 4-ен-3,17-дионом) и тестостероном (андрост 4-ен-17β-ол-3-оном). Эти изомеры также технически являются "ДГЭА", поскольку они представляют собой дегидроэпиандростероны, в которых атомы водорода удалены из структуры эпиандростерона. Дегидроандростерон (ДГА) является 3α-эпимером ДГЭА и также является эндогенным андрогеном.

История

DHEA был впервые выделен из мочи человека в 1934 году Адольфом Бутенандом и Куртом Чернингом.