Андрогены: мужские половые гормоны и их роль в организме.

Введение

Любой стероидный гормон, способствующий развитию мужских характеристик; андрогены как природные гормоны.

Андроген (от греческого *andr*, основы слова, означающего "мужчина") – это любой природный или синтетический стероидный гормон, регулирующий развитие и поддержание мужских характеристик у позвоночных посредством связывания с андрогенными рецепторами. Это включает эмбриологическое развитие первичных мужских половых органов и развитие вторичных половых признаков у мужчин в период полового созревания. Андрогены синтезируются в яичках, яичниках и надпочечниках. Уровень андрогенов повышается как у мужчин, так и у женщин в период полового созревания. Основным андрогеном у мужчин является тестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) и андростендион играют равнозначную роль в развитии мужчин. Это основной предшественник как андрогенов, так и эстрогенов. DHEA также называют дегидроизоандростероном или дегидроандростероном. Андростендион (А4) – это андрогенный стероид, вырабатываемый яичками, корой надпочечников и яичниками. Хотя андростендион метаболически преобразуется в тестостерон и другие андрогены, он также является исходной структурой для эстрона. Использование андростендиона в качестве спортивной или бодибилдинговой добавки запрещено Международным олимпийским комитетом и другими спортивными организациями. Андростендиол (A5) является стероидным метаболитом DHEA и предшественником половых гормонов тестостерона и эстрадиола. Андростерон – это химический побочный продукт, образующийся при расщеплении андрогенов или получаемый из прогестерона, который также оказывает слабое маскулинизирующее действие, но с интенсивностью в одну седьмую от тестостерона. Он содержится примерно в одинаковых количествах в плазме и моче как мужчин, так и женщин. Дигидротестостерон (ДГТ) является метаболитом тестостерона и более мощным андрогеном, чем тестостерон, поскольку он более прочно связывается с андрогенными рецепторами. Он вырабатывается в коже и репродуктивных тканях. А4 и тестостерон также могут иметь дополнительную гидроксильную (OH) или кетоновую (=O) группу, присоединенную к 11-му положению. В этом случае могут образовываться 11-гидроксиандростендион, 11-кетоандростендион, 11-гидрокситестостерон и 11-кетотестостерон. Последний обладает той же биологической активностью, что и тестостерон, и поэтому также важен для здоровых людей и пациентов с такими заболеваниями, как врожденная гиперплазия надпочечников, синдром поликистозных яичников или преждевременное надпочечниковое истощение.

An androgen (from Greek andr , the stem of the word meaning "man") is any natural or synthetic steroid hormone that regulates the development and maintenance of male characteristics in vertebrates by binding to androgen receptors. This includes the embryological development of the primary male sex organs, and the development of male secondary sex characteristics at puberty. Androgens are synthesized in the testes, the ovaries, and the adrenal glands. Androgens increase in both males and females during puberty. The major androgen in males is testosterone. Dihydrotestosterone (DHT) and androstenedione are of equal importance in male development. It is the primary precursor of both the androgen and estrogen sex hormones. DHEA is also called dehydroisoandrosterone or dehydroandrosterone. Androstenedione (A4) is an androgenic steroid produced by the testes, adrenal cortex, and ovaries. While androstenedione is converted metabolically to testosterone and other androgens, it is also the parent structure of estrone. Use of androstenedione as an athletic or bodybuilding supplement has been banned by the International Olympic Committee, as well as other sporting organizations. Androstenediol (A5) is a steroid metabolite of DHEA and the precursor to sex hormones testosterone and estradiol. Androsterone is a chemical byproduct created during the breakdown of androgens, or derived from progesterone, that also exerts minor masculinising effects, but with one seventh the intensity of testosterone. It is found in approximately equal amounts in the plasma and urine of both males and females. Dihydrotestosterone (DHT) is a metabolite of testosterone, and a more potent androgen than testosterone in that it binds more strongly to androgen receptors. It is produced in the skin and reproductive tissue. A4 and testosterone can also have an extra hydroxyl ( OH) or keton (=O) group bound on position 11. In this case you can have 11 hydroxyandrostenedione, 11 ketoandrostenedione, 11 hydroxytestosterone, and 11 ketotestosterone. The latter has the same biological activity as testosterone and, therefore, these are also very important in healthy individals and patients with diseases like, congenital adrenal hyperplasia, polycystic ovarian syndrome, or premature adrenarche.

Производство андрогенов

Мезодермальные эпителиальные клетки половых тяжей в развивающихся яичках становятся клетками Сертоли, которые будут поддерживать формирование сперматозоидов. Небольшая популяция неэпителиальных клеток появляется между канальцами к восьмой неделе внутриутробного развития человека. Это клетки Лейдига. Вскоре после дифференцировки клетки Лейдига начинают производить андрогены.

Андрогенные эффекты

Андрогены функционируют как паракринные гормоны, необходимые клеткам Сертоли для поддержания сперматогенеза. Они также необходимы для маскулинизации развивающегося мужского плода (включая формирование полового члена и мошонки). Под влиянием андрогенов остатки мезонефроса, вольфовы протоки, развиваются в придаток яичка, семявыносящий проток и семенные пузырьки. Эта функция андрогенов поддерживается гормоном, вырабатываемым клетками Сертоли – ингибирующим мюллеровский гормон (ИМГ), который предотвращает развитие эмбриональных мюллеровых протоков в фаллопиевы трубы и другие ткани женского репродуктивного тракта у эмбрионов мужского пола. ИМГ и андрогены совместно обеспечивают опускание яичек в мошонку.

Раннее регулирование

Перед началом продукции лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза эмбрионом, примерно с 11–12 недель, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) стимулирует дифференцировку клеток Лейдига и их выработку андрогенов на 8-й неделе. Действие андрогенов в тканях-мишенях часто связано с превращением тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ).

Развитие половой зрелости у мужчин

В период полового созревания уровень андрогенов резко возрастает у мужчин, и андрогены опосредуют развитие мужских вторичных половых признаков, а также активацию сперматогенеза и фертильности и изменения в поведении, характерные для мужчин, такие как повышение либидо. К мужским вторичным половым признакам относятся андрогенные волосы, огрубение голоса, появление кадыка, расширение плечевого пояса, увеличение мышечной массы и рост полового члена.

Сперматогенез

Во время полового созревания увеличивается выработка андрогенов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), половые тяжи истончаются, формируя семенные канальцы, и зародышевые клетки начинают дифференцироваться в сперматозоиды. На протяжении всей взрослой жизни андрогены и ФСГ совместно действуют на клетки Сертоли в яичках, поддерживая сперматогенез. Экзогенные андрогенные добавки могут использоваться в качестве средства мужской контрацепции. Повышенные уровни андрогенов, вызванные приемом андрогенных добавок, могут подавлять выработку ЛГ и блокировать выработку эндогенных андрогенов клетками Лейдига. Без локально высоких уровней андрогенов в яичках, обусловленных их выработкой клетками Лейдига, семенные канальцы могут дегенерировать, что приводит к бесплодию. По этой причине многие трансдермальные андрогенные пластыри наносят на мошонку.

Жировые отложения

У самцов обычно меньше жира в организме, чем у самок. Недавние исследования показывают, что андрогены подавляют способность некоторых жировых клеток накапливать липиды, блокируя сигнальный путь, который обычно поддерживает функцию адипоцитов. Также андрогены, но не эстрогены, увеличивают количество бета-адренергических рецепторов и уменьшают количество альфа-адренергических рецепторов, что приводит к повышению уровня эпинефрина/норадреналина из-за отсутствия отрицательной обратной связи со стороны альфа-2 рецепторов и снижению накопления жира вследствие действия эпинефрина/норадреналина на липолиз через стимуляцию бета-рецепторов.

Мышечная масса

У самцов обычно больше скелетной мышечной массы, чем у самок. Андрогены стимулируют увеличение клеток скелетной мышцы согласованным образом, воздействуя на несколько типов клеток в ткани скелетных мышц. Один из типов клеток, называемый миобластом, экспрессирует андрогенные рецепторы, необходимые для формирования мышц. Слияние миобластов приводит к образованию миотрубок, процесс которого связан с уровнем андрогенных рецепторов. Более высокие уровни андрогенов приводят к увеличению экспрессии андрогенных рецепторов.

Мозг

Количество андрогенов в крови может влиять на поведение человека, поскольку некоторые нейроны чувствительны к стероидным гормонам. Уровни андрогенов связаны с регуляцией агрессии и либидо у человека. Действительно, андрогены способны изменять структуру мозга у нескольких видов, включая мышей, крыс и приматов, что приводит к половым различиям. Однако более поздние исследования, показывающие общее состояние трансгендерных мужчин, перенесших трансгендерную гормональную заместительную терапию с заменой эстрогенов андрогенами, не выявили существенных долгосрочных поведенческих изменений. Многочисленные сообщения показали, что андрогены сами по себе способны изменять структуру мозга, но установить, какие изменения в нейроанатомии обусловлены андрогенами, а какие – эстрогенами, сложно из-за их потенциальной конвертируемости. Данные исследований нейрогенеза (образования новых нейронов) на крысах-самцах показали, что гиппокамп является полезной областью мозга для изучения влияния андрогенов на поведение. Для изучения нейрогенеза самцов мышей дикого типа сравнивали с самцами, имеющими синдром нечувствительности к андрогенам – генетическое отличие, приводящее к полной или частичной нечувствительности к андрогенам и отсутствию внешних мужских половых органов. Для оценки нейрогенеза обеим группам самцов вводили бромодезоксиуридин (BrdU). Анализ показал, что тестостерон и дигидротестостерон регулируют нейрогенез гиппокампа у взрослых (AHN). Нейрогенез гиппокампа у взрослых регулировался андрогенным рецептором у самцов дикого типа, но не у самцов с синдромом нечувствительности к андрогенам. Для дальнейшего изучения роли активированных андрогенных рецепторов в AHN, нормальным самцам крыс вводили флутамид – антиандрогенный препарат, конкурирующий с тестостероном и дигидротестостероном за андрогенные рецепторы, а также дигидротестостерон. Дигидротестостерон увеличивал количество клеток BrdU, в то время как флутамид ингибировал их. При этом эстрогены не оказывали никакого эффекта. Это исследование демонстрирует, как андрогены могут увеличивать AHN. Исследователи также изучали, как умеренные физические упражнения влияют на синтез андрогенов, что, в свою очередь, активирует AHN и NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартата). NMDA индуцирует приток кальция, обеспечивающий синаптическую пластичность, которая необходима для AHN. Исследователи вводили BrdU как орхидектомизированным (кастрированным), так и псевдокастрированным самцам крыс, чтобы определить, увеличилось ли количество новых клеток. Они обнаружили, что умеренные физические упражнения увеличивают AHN у самцов крыс, стимулируя синтез дигидротестостерона в гиппокампе. Было также отмечено, что активация эстрогенных рецепторов не увеличивает AHN. Регуляция андрогенами снижает вероятность развития депрессии у самцов. У предпубертатных крыс-самцов, получавших флутамид, по сравнению с контрольной группой, развивалось больше симптомов, сходных с депрессией. BrdU вводили обеим группам крыс, чтобы оценить пролиферацию клеток в живой ткани. Эти результаты показывают, что андрогенная организация оказывает положительное влияние на предпубертатный нейрогенез гиппокампа, что может быть связано с уменьшением симптомов, сходных с депрессией. Социальная изоляция оказывает негативное влияние на AHN, в то время как нормальная регуляция андрогенами увеличивает AHN. Исследование на самцах крыс показало, что тестостерон может блокировать социальную изоляцию, приводя к восстановлению гомеостаза нейрогенеза гиппокампа – регуляции, поддерживающей стабильность внутренней среды. Анализ BrdU показал, что избыток тестостерона не усиливает этот блокирующий эффект против социальной изоляции; то есть естественные циркулирующие уровни андрогенов нейтрализуют негативное влияние социальной изоляции на AHN.

Circulating levels of androgens can influence human behavior because some neurons are sensitive to steroid hormones. Androgen levels have been implicated in the regulation of human aggression and libido. Indeed, androgens are capable of altering the structure of the brain in several species, including mice, rats, and primates, producing sex differences. Although more recent studies showing the general mood of transgender men, who have undergone transgender hormone replacement therapy replacing estrogens with androgens, do not show any substantial long term behavioral changes. Numerous reports have shown androgens alone are capable of altering the structure of the brain, but identification of which alterations in neuroanatomy stem from androgens or estrogens is difficult, because of their potential for conversion. Evidence from neurogenesis (formation of new neurons) studies on male rats has shown that the hippocampus is a useful brain region to examine when determining the effects of androgens on behavior. To examine neurogenesis, wild type male rats were compared with male rats that had androgen insensitivity syndrome, a genetic difference resulting in complete or partial insensitivity to androgens and a lack of external male genitalia. Neural injections of Bromodeoxyuridine (BrdU) were applied to males of both groups to test for neurogenesis. Analysis showed that testosterone and dihydrotestosterone regulated adult hippocampal neurogenesis (AHN). Adult hippocampal neurogenesis was regulated through the androgen receptor in the wild type male rats, but not in the TMF male rats. To further test the role of activated androgen receptors on AHN, flutamide, an antiandrogen drug that competes with testosterone and dihydrotestosterone for androgen receptors, and dihydrotestosterone were administered to normal male rats. Dihydrotestosterone increased the number of BrdU cells, while flutamide inhibited these cells. Moreover, estrogens had no effect. This research demonstrates how androgens can increase AHN. Researchers also examined how mild exercise affected androgen synthesis which in turn causes AHN activation of N methyl D aspartate (NMDA) receptors. NMDA induces a calcium flux that allows for synaptic plasticity which is crucial for AHN. Researchers injected both orchidectomized (ORX) (castrated) and sham castrated male rats with BrdU to determine if the number of new cells was increased. They found that AHN in male rats is increased with mild exercise by boosting synthesis of dihydrotestosterone in the hippocampus. Again it was noted that AHN was not increased via activation of the estrogen receptors. Androgen regulation decreases the likelihood of depression in males. In preadolescent male rats, neonatal rats treated with flutamide developed more depression like symptoms compared to control rats. Again BrdU was injected into both groups of rats in order to see if cells were multiplying in the living tissue. These results demonstrate how the organization of androgens has a positive effect on preadolescent hippocampal neurogenesis that may be linked with lower depression like symptoms. Social isolation has a hindering effect in AHN whereas normal regulation of androgens increases AHN. A study using male rats showed that testosterone may block social isolation, which results in hippocampal neurogenesis reaching homeostasis—regulation that keeps internal conditions stable. A Brdu analysis showed that excess testosterone did not increase this blocking effect against social isolation; that is, the natural circulating levels of androgens cancel out the negative effects of social isolation on AHN.

Женское специфическое воздействие

Андрогены могут играть роль в расслаблении миометрия посредством негономных путей, не зависящих от андрогенных рецепторов, предотвращая преждевременные сокращения матки при беременности.

Нечувствительность к андрогенам

Сниженная способность плода с кариотипом XY реагировать на андрогены может приводить к различным состояниям, включая бесплодие и несколько форм интерсексуальности.

Разное

Уровни андрогенов в желтке у некоторых птиц положительно коррелируют с социальным доминированием в дальнейшей жизни. Например, американская лысуха.

Биологическая активность

Андрогены связываются с андрогенными рецепторами (АР) и активируют их, осуществляя таким образом большинство своих биологических эффектов.

Относительная сила

Определено на основании рассмотрения всех методов биологических анализов (ок. 1970 г.): Один из 11 оксигенированных андрогенов, а именно 11-кетотестостерон, обладает такой же активностью, как тестостерон.

Негеномные действия

Также было обнаружено, что андрогены сигнализируют посредством мембранных андрогенных рецепторов, отличных от классических ядерных андрогенных рецепторов.

Биосинтез

Андрогены синтезируются из холестерина и вырабатываются главным образом в гонадах (яичках и яичниках), а также в надпочечниках. Яички производят значительно большее количество, чем яичники. Преобразование тестостерона в более активный ДГТ происходит в предстательной железе, печени, головном мозге и коже.

Метаболизм

Андрогены метаболизируются главным образом в печени.

Медицинское применение

Низкий уровень тестостерона (гипогонадизм) у мужчин может лечиться введением тестостерона. Рак предстательной железы может лечиться путем устранения основного источника тестостерона: удалением яичек (орхиэктомией); или препаратами, блокирующими андрогены от доступа к их рецепторам: антиандрогенами.