Введение

Химическое соединение

Клофарабин — это пуриновый нуклеозидный антиметаболит, продаваемый в Соединенных Штатах и Канаде под торговым названием Clolar. В Европе и Австралии/Новой Зеландии препарат продается под торговым названием Evoltra. Он одобрен FDA для лечения рецидивирующей или рефрактерной острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) у детей после того, как не менее двух других видов лечения оказались неэффективными. Проводились отдельные исследования эффективности при острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) и ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (ЮМЛ). В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки его эффективности в лечении других онкологических заболеваний.

Утверждение

Clolar был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 28 декабря 2004 года (в рамках процедуры ускоренного одобрения, предусматривающей проведение дополнительных клинических исследований).

Побочные эффекты

Синдром лизиса опухоли (TLS). Клофарабин быстро уничтожает лейкемические клетки в крови. Организм может отреагировать на это. Признаки включают гиперкалиемию, гиперурикемию и гиперфосфатемию. ТЛС – это очень серьезное состояние, которое может привести к смерти, если его не лечить немедленно. Системный воспалительный ответный синдром (SIRS): симптомы включают учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление и жидкость в легких. Проблемы с костным мозгом (подавление). Клофарабин может нарушить выработку достаточного количества красных кровяных клеток, белых кровяных клеток и тромбоцитов костным мозгом. К серьезным побочным эффектам, которые могут возникнуть из-за подавления костного мозга, относятся тяжелые инфекции (сепсис), кровотечения и анемия. Влияние на беременность и кормление грудью. Девочки и женщины не должны беременеть или кормить грудью во время лечения, так как это может навредить ребенку. Обезвоживание и низкое кровяное давление. Клофарабин может вызывать рвоту и диарею, что может привести к снижению объема жидкости в организме (дегидратации). Признаки и симптомы обезвоживания включают головокружение, слабость, обмороки или уменьшение количества мочи. Другие побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными эффектами являются проблемы с желудочно-кишечным трактом (включая рвоту, диарею и тошноту) и влияние на клетки крови (включая снижение количества красных кровяных телец, снижение количества белых кровяных телец, снижение количества тромбоцитов, лихорадку и инфекцию). Клофарабин также может вызывать тахикардию и оказывать влияние на печень и почки.

Доставка

Внутривенно, путем инфузии. Дозировка составляет 2-часовую инфузию (52 мг/м²) ежедневно в течение пяти дней. Цикл повторяется каждые 2–6 недель. Регулярно проводить анализы крови для контроля показателей клеток крови, функции почек и функции печени.

Биология

Клофарабин является нуклеозидным аналогом пурина второго поколения, разработанным для преодоления биологических ограничений, наблюдаемых при использовании ара-А и флударабина. Наличие атома фтора 2'(S) в клофарабине значительно повышает стабильность гликозидной связи в кислой среде и устойчивость к фосфоролитическому расщеплению по сравнению с флударабином. Замещение хлором во 2-м положении аденинового основания предотвращает образование аналога 2-фторуаденоина, предшественника токсичного 2-фторуаденозин-5'-трифосфата, и препятствует деаминированию основания по сравнению с ара-А. Клофарабин можно вводить внутривенно или перорально. Клофарабин проникает в клетки через hENT1, hENT2 и hCNT2, где он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием клофарабина 5'-монофосфата. Лимитирующей стадией метаболизма клофарабина является образование клофарабина 5'-дифосфата. Клофарабин 5'-трифосфат является активным метаболитом и ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что приводит к снижению концентрации dNTP в клетках и способствует большему включению клофарабина 5'-трифосфата в процессе синтеза ДНК. Встраивание клофарабина 5'-монофосфата в ДНК способствует остановке полимеразы на репликативной вилке, запуская механизмы восстановления ДНК, которые при отсутствии восстановления приводят к разрывам цепей ДНК in vitro и апоптозу, опосредованному цитохромом c, in vitro. Исследования на клеточных линиях показали, что клофарабин 5'-трифосфат также может включаться в РНК. Описаны механизмы резистентности и метаболизма. Резистентность к клофарабину возникает из-за снижения активности дезоксицитидинкиназы in vitro. ABC-транспортер ABCG2 способствует экспорту клофарабина 5'-монофосфата и, таким образом, ограничивает цитотоксическое действие этого аналога in vivo. Биохимически показано, что клофарабин 5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1, что потенциально ограничивает количество активного соединения в клетках.