Кіріспе

Клофарабин – химиялық қосылыс, АҚШ және Канадада Clolar деген атпен, ал Еуропа мен Австралия/Жаңа Зеландияда Evoltra деген атпен сатылатын пурин нуклеозиді антиметаболиті. Бұл препарат АҚШ-тың FDA агенттігімен кем дегенде екі басқа емдеу түрі нәтиже бермеген жағдайда балалардағы рецидив немесе емге тұрақты жіті лимфобласты лейкемияны (ЖЛЛ) емдеу үшін мақұлданған. Жедел миелоидты лейкемия (ЖМЛ) және жасөсперімдердің миеломоноциттік лейкемиясы (ЖМЛ) жағдайында тиімділігі зерттелген. Қазіргі кезде басқа да қатерлі ісіктерді емдеудегі тиімділігін анықтау бойынша клиникалық зерттеулер жүріп жатыр.

Бекіту

Clolar дәрісі 2004 жылдың 28 желтоқсанында FDA (Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы) тарапынан мақұлданды. (Қосымша клиникалық зерттеулерді талап ететін үдетілген мақұлдау регламенттеріне сәйкес)

Жанама әсерлер

Ісік лизисі синдромы (ІЛС). Клофарабин қандағы лейкемиялық жасушаларды жылдам өлтіреді. Организм мұған реакция білдіруі мүмкін. Белгілеріне гиперкалийемия, гиперурикемия және гиперфосфатемия жатады. ІЛС өте қауіпті және уақтылы емделмесе, өлімге алып келуі мүмкін. Жүйелік қабыну синдромы (ЖҚС): симптомдарына тез тыныс алу, жүрек соғудың жылдамдауы, қан қысымының төмендеуі және өкпеде сұйықтық жиналуы жатады. Сүйек миының мәселелері (басу). Клофарабин сүйек миының жеткілікті мөлшерде қызыл қан жасушаларын, ақ қан жасушаларын және тромбоциттерді өндіруін тоқтатуы мүмкін. Сүйек миын басудың салдарынан туындайтын ауыр жағынқы әсерлерге ауыр инфекция (сепсис), қан кету және анемия жатады. Жүктілікке және бала емізуге әсері. Қыздар мен әйелдер емделу кезінде жүкті болмауы немесе бала емізбеуі керек, себебі бұл балаға зиян келтіруі мүмкін. Сусыздану және қан қысымының төмендеуі. Клофарабин құсу мен диареяны тудыруы мүмкін, бұл денедегі сұйықтықтың жетіспеуіне (сусыздануға) әкелуі мүмкін. Сусызданудың белгілері мен симптомдарына бас айналу, әлсіздік, есінен тану немесе зәр шығарудың азаюы жатады. Басқа да жағынқы әсерлер. Ең көп кездесетін жағынқы әсерлер – асқазан-ішек проблемалары (оның ішінде құсу, диарея және лоқсығу), қан жасушаларына әсер ету (оның ішінде қызыл қан жасушаларының санының төмендеуі, ақ қан жасушаларының санының төмендеуі, тромбоциттердің санының төмендеуі, қызба және инфекция). Клофарабин тахикардияны да тудыруы мүмкін, сондай-ақ бауыр мен бүйрекке де әсер етуі мүмкін.

Жеткізу

Көктамырға тамшылату арқылы. Дозасы – 2 сағаттық тамшылату (52 мг/м2) күніне 5 күн бойы. Цикл 2-ден 6 аптаға дейін қайталанады. Қан жасушаларын, бүйрек және бауыр жұмысын бақылау үшін жүйелі түрде қан талдаулары жасалады.

Биология

Клофарабин – екінші буын пурин нуклеозидтік аналог, ол ара А және флударабинмен байқалған биологиялық шектеулерді жеңуге арналған. Флударабинмен салыстырғанда, клофарабиндегі 2'(S) фтор қышқыл ерітіндідегі гликозидтік байланыстың тұрақтылығын және фосфоролиттік ыдырауға төзімділігін едәуір арттырады. Аденин негізінің 2-позициясындағы хлордың алмасуы 2-фтораденин аналогының – токсикалық 2-фтораденозин 5'-трифосфатының түзілуін болдырмайды және ара А-мен салыстырғанда негіздің деаминациясын алдын алады.

Клофарабин көктамырға енгізіледі немесе ауызбен беріледі. Клофарабин hENT1, hENT2 және hCNT2 арқылы жасушаларға өтеді, онда дезоксицитидинкиназа оны фосфорилдеп, клофарабин 5'-монофосфатын жасайды. Клофарабин метаболизмінің шектеуші қадамы – клофарабин 5'-дифосфаты. Клофарабин 5'-трифосфаты – белсенді метаболит, ол рибонуклеотид редуктазасын тежеп, жасушадағы dNTP концентрациясын төмендетеді, бұл ДНК синтезі кезінде клофарабин 5'-трифосфатының жақсырақ енуіне ықпал етеді. ДНК-ға енген клофарабин 5'-монофосфаты репликация шанында полимеразаның тоқтауына себеп болады, бұл ДНК жөндеу механизмдерін іске қосады, жөнделмеген жағдайда in vitro ДНК тізбегінің үзілуіне және in vitro цитохром c-мен шақырылған апоптозға әкеледі. Жасуша желілерінде жүргізілген зерттеулер клофарабин 5'-трифосфатының РНҚ-ға да енуі мүмкін екенін көрсетті. Қарсылық және айналым механизмдері туралы хабарламалар бар. Клофарабинге қарсы тұру in vitro дезоксицитидинкиназа белсенділігінің төмендеуінен туындайды. ABC тасымалдаушысы ABCG2 клофарабин 5'-монофосфатын шығарып, осылайша in vivo бұл аналогтың цитотоксикалық әсерін шектейді. Биохимиялық тұрғыдан алғанда, клофарабин 5'-трифосфаты SAMHD1 үшін субстрат екені көрсетілді, осылайша жасушалардағы белсенді заттың мөлшерін шектейді.