Цитокиновый шторм: опасная иммунная реакция

Введение

Часто смертельная иммунная реакция

Цитокиновый шторм, также называемый гиперцитокинемией, – это патологическая реакция у людей и других животных, при которой врожденная иммунная система вызывает неконтролируемый и чрезмерный выброс провоспалительных сигнальных молекул, называемых цитокинами. Цитокины являются нормальной частью иммунного ответа организма на инфекцию, но их внезапный выброс в больших количествах может привести к полиорганной недостаточности и смерти. Цитокиновые штормы могут быть вызваны инфекционными или неинфекционными факторами, особенно вирусными респираторными инфекциями, такими как грипп H1N1, грипп H5N1, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, грипп B и вирус парагриппа. Другие возбудители включают вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, стрептококки группы А и неинфекционные состояния, такие как болезнь «трансплантат против хозяина». Вирусы могут проникать в эпителиальные клетки легких и альвеолярные макрофаги для производства вирусной нуклеиновой кислоты, которая стимулирует инфицированные клетки к высвобождению цитокинов и хемокинов, активируя макрофаги, дендритные клетки и другие клетки. Синдром цитокинового шторма представляет собой разнообразный комплекс состояний, которые могут приводить к развитию цитокинового шторма. К синдромам цитокинового шторма относятся семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, ассоциированный с вирусом Эпштейна-Барр, системный или несистемный ювенильный идиопатический артрит, ассоциированный с синдромом активации макрофагов, синдром активации макрофагов NLRC4, синдром высвобождения цитокинов и сепсис.

Цитокиновые бури против синдрома высвобождения цитокинов

Термин "цитокиновый шторм" часто неточно используется как синоним синдрома высвобождения цитокинов (CRS), однако более точно представляет собой отдельный синдром, который может быть тяжелым проявлением синдрома высвобождения цитокинов или частью другого заболевания, например, синдрома активации макрофагов. При развитии в результате терапии симптомы CRS могут проявляться спустя дни или недели после лечения. Внезапное (молниеносное) развитие CRS, по всей видимости, соответствует цитокиновому шторму.

Исследования

Никотинамид (форма витамина B3) является мощным ингибитором провоспалительных цитокинов. Низкий уровень тригонелина в плазме крови (один из метаболитов витамина B3) был предложен в качестве прогностического фактора смертности при заражении SARS-CoV-2 (что, предположительно, связано с воспалительной фазой и цитокиновым штормом). Магний уменьшает продукцию воспалительных цитокинов посредством модуляции иммунной системы.

История

Первое упоминание термина «цитокиновый шторм» в опубликованной медицинской литературе, по всей видимости, относится к 1993 году и принадлежит Джеймсу Ферраре в ходе обсуждения болезни «трансплантат против хозяина» – состояния, при котором роль избыточной и самоподдерживающейся продукции цитокинов уже обсуждалась на протяжении многих лет. В 2002 году термин был использован в обсуждении панкреатита, а в 2003 году – впервые в связи с реакцией на инфекцию. Предварительные результаты исследований, проведенных на Тайване, также указывали на это как на вероятную причину многих смертей во время эпидемии SARS в 2003 году. Смерть людей от птичьего гриппа H5N1 обычно сопровождается цитокиновым штормом. Цитокиновый шторм также был вовлечен в патогенез синдрома легочной недостаточности, вызванного хантавирусами. В 2006 году исследование, проведенное в больнице Нортвик-Парк в Англии, привело к тому, что все 6 добровольцев, которым вводили препарат терализумаб, оказались в критическом состоянии, с множественной органной недостаточностью, высокой температурой и системным воспалительным ответом. Parexel, компания, проводящая клинические испытания для фармацевтических компаний, заявила, что терализумаб может вызывать цитокиновый шторм – опасную реакцию, которую испытали эти мужчины.

Связь с COVID-19

Во время пандемии COVID-19 некоторые врачи связывают многие случаи смерти с цитокиновыми штормами. Цитокиновый шторм может вызывать тяжелые симптомы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который характеризуется высокой смертностью у пациентов с COVID-19. SARS-CoV-2 активирует иммунную систему, что приводит к высвобождению большого количества цитокинов, включая IL-6, которые могут повысить проницаемость сосудов и вызвать миграцию жидкости и клеток крови в альвеолы, приводя к таким последствиям, как одышка и дыхательная недостаточность. В исследовании, проведенном в больнице Каролинска, был проанализирован материал из 29 плевральных выпотов умерших пациентов с COVID-19. Из 184 протеиновых маркеров у пациентов, умерших от COVID-19, было значительно повышено 20 маркеров. Группа маркеров указывала на чрезмерную стимуляцию иммунной системы, включая ADA, BTC, CA12, CAPG, CD40, CDCP1, CXCL9, ENTPD2, Flt3L, IL-6, IL-8, LRP1, OSM, PD-L1, PTN, STX8 и VEGFA; кроме того, DPP6 и EDIL3 свидетельствовали о повреждении артериальных и сердечно-сосудистых органов. Было показано, что ОРДС является причиной смерти в 70% случаев смерти от COVID-19. Анализ уровня цитокинов в плазме крови показал, что при тяжелой инфекции SARS-CoV-2 уровни многих интерлейкинов и цитокинов значительно повышены, что свидетельствует о наличии цитокинового шторма. Раннее выявление цитокинового шторма у пациентов с COVID-19 имеет решающее значение для обеспечения наилучшего исхода лечения, позволяя использовать различные биологические препараты, направленные на цитокины для снижения их уровня. Мета-анализ выявил четкие закономерности, отличающие пациентов с тяжелым течением заболевания от пациентов без него. Возможными предикторами тяжелых и летальных случаев могут быть "лимфопения, тромбоцитопения и высокие уровни ферритина, D-димера, аспартат-аминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка, нейтрофилов, прокальцитонина и креатинина", а также интерлейкин-6 (IL-6). Ферритин и IL-6 рассматриваются как потенциальные иммунологические биомаркеры тяжелых и летальных случаев COVID-19. Ферритин и С-реактивный белок могут служить инструментами скрининга для ранней диагностики синдрома системной воспалительной реакции при COVID-19. В связи с повышенным уровнем цитокинов и интерферонов у пациентов с тяжелой формой COVID-19, оба они изучаются как потенциальные мишени для терапии SARS-CoV-2. Исследование на животных показало, что мыши, демонстрирующие ранний сильный интерфероновый ответ на SARS-CoV-2, имели больше шансов выжить, но в других случаях болезнь прогрессировала до состояния сверхактивной иммунной системы с тяжелыми последствиями. Высокая смертность от COVID-19 среди пожилых людей связывается с влиянием возраста на интерфероновые ответы. Кратковременное применение дексаметазона, синтетического кортикостероида, показало свою эффективность в снижении тяжести воспаления и повреждения легких, вызванных цитокиновым штормом, путем ингибирования выраженного цитокинового шторма или гиперинфламаторной фазы у пациентов с COVID-19. Клинические испытания продолжают выявлять причины цитокиновых штормов при COVID-19. Одной из таких причин является замедленная реакция интерферона I типа, приводящая к накоплению патогенных моноцитов. Высокая виремия также связана с усилением реакции интерферонов I типа и ухудшением прогноза. Диабет, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания являются факторами риска развития цитокиновых штормов у пациентов с COVID-19.

During the COVID 19 pandemic, some doctors have attributed many deaths to cytokine storms. A cytokine storm can cause the severe symptoms of acute respiratory distress syndrome (ARDS), which has a high mortality rate in COVID 19 patients. SARS CoV 2 activates the immune system resulting in a release of a large number of cytokines, including IL 6, which can increase vascular permeability and cause a migration of fluid and blood cells into the alveoli leading to such consequent symptoms as dyspnea and respiratory failure. In an autopsy study from Karolinska Hospital, 29 pleural effusions of deceased COVID 19 patients were analyzed. Out of 184 protein markers, 20 markers were raised significantly in COVID 19 deceased patients. A group of markers showed over stimulation of the immune system, including ADA, BTC, CA12, CAPG, CD40, CDCP1, CXCL9, ENTPD2, Flt3L, IL 6, IL 8, LRP1, OSM, PD L1, PTN, STX8, and VEGFA; furthermore, DPP6 and EDIL3 indicated damage to arterial and cardiovascular organs. ARDS was shown to be the cause of mortality in 70% of COVID 19 deaths. A cytokine plasma level analysis showed that in cases of severe SARS CoV 2 infection, the levels of many interleukins and cytokines are highly elevated, indicating evidence of a cytokine storm. Early recognition of a cytokine storm in COVID 19 patients is crucial to ensure the best outcome for recovery, allowing treatment with a variety of biological agents that target the cytokines to reduce their levels. Meta analysis suggests clear patterns distinguishing patients with or without severe disease. Possible predictors of severe and fatal cases may include "lymphopenia, thrombocytopenia and high levels of ferritin, D dimer, aspartate aminotransferase, lactate dehydrogenase, C reactive protein, neutrophils, procalcitonin and creatinine" as well as interleukin 6 (IL 6). Ferritin and IL 6 are considered to be possible immunological biomarkers for severe and fatal cases of COVID 19. Ferritin and C reactive protein may be possible screening tools for early diagnosis of systemic inflammatory response syndrome in cases of COVID 19. Due to the increased levels of cytokines and interferons in patients with severe COVID 19, both have been investigated as potential targets for SARS CoV 2 therapy. An animal study found that mice producing an early strong interferon response to SARS CoV 2 were likely to live, but in other cases the disease progressed to a highly morbid overactive immune system. The high mortality rate of COVID 19 in older populations has been attributed to the impact of age on interferon responses. Short term use of dexamethasone, a synthetic corticosteroid, has been demonstrated to reduce the severity of inflammation and lung damage induced by a cytokine storm by inhibiting the severe cytokine storm or the hyperinflammatory phase in patients with COVID 19. Clinical trials continue to identify causes of cytokine storms in COVID 19 cases. One such cause is the delayed Type I interferon response that leads to accumulation of pathogenic monocytes. High viremia is also associated with exacerbated Type I interferons response and worse prognosis. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease are all risk factors of cytokine storms in COVID 19 patients.